Spring naar inhoud

Nieuwe MDCG-richtlijn: Samenvatting van veiligheids- en klinische prestaties

8 oktober 2019

normen

Op 26 september 2019 heeft de Europese Commissie een nieuwe richtsnoer van de Medical Device Coordination Group (MDCG 2019-9) gepubliceerd met betrekking tot de samenvatting van veiligheid en klinische prestaties (SSCP). Dit document is bedoeld voor fabrikanten en aangemelde instanties en biedt richtlijnen voor de presentatie, inhoud en validatie van de SSCP onder de Medische Hulpmiddelen Verordening (EU) 2017/745 (MDR) die op 26 mei 2020 in werking treedt.

Artikel 32 van de MDR bepaalt dat voor implanteerbare hulpmiddelen en voor Klasse III-hulpmiddelen, anders dan op maat gemaakte of onderzoekshulpmiddelen, fabrikanten een SSCP moeten opstellen. Eenmaal opgesteld, wordt de SSCP gevalideerd door de aangemelde instantie, die het vervolgens voor het publiek beschikbaar stelt via de Europese database over medische hulpmiddelen (Eudamed).

De SSCP moet op een duidelijke manier worden geschreven en op een georganiseerde, consistente en ondubbelzinnige manier worden gepresenteerd. Artikel 32, lid 2, van de MDR voorziet in de verschillende elementen die in de SSCP moeten voorkomen. Het richtsnoer biedt richtlijnen voor de inhoud van elk van de vereiste secties van het SSCP-document. Het richtsnoer bevat ook een sjabloon voor de SSCP.

De SSCP moet altijd een specifiek gedeelte hebben voor beoogde gebruikers / zorgverleners en, indien relevant, een tweede gedeelte voor patiënten. Voor zorgverleners zal de SSCP ook een objectieve en evenwichtige samenvatting geven van de klinische evaluatie van alle beschikbare klinische gegevens met betrekking tot het hulpmiddel in kwestie. Het maakt daarbij niet uit of de informatie nu gunstig, ongunstig en / of niet overtuigend is. Alle beschikbare informatie moet in de samenvatting worden meegenomen. Ook de bron van de data moet worden verduidelijkt om de gegevens op waarde te kunnen schatten. Als gegevens afkomstig zijn van rapportage van bijwerkingen, dan moet de fabrikant rekening houden met onderrapportage bij het inschatten van de restrisico’s. In de SSCP moet ook worden verduidelijkt of klinische gegevens proactief zijn verkregen, bijvoorbeeld uit een klinische studie met het hulpmiddel zelf, of dat de gegevens afkomstig zijn uit wetenschappelijke literatuur.

De SSCP moet patiënten informeren over eventuele restrisico’s en de ongewenste bijwerkingen van het hulpmiddel. In het richtsnoer wordt opgemerkt dat de SSCP informatie moet bevatten over ten minste dezelfde restrisico’s en ongewenste bijwerkingen als opgenomen in de gebruiksaanwijzing. De richtlijn waarschuwt dat de SSCP niet bedoeld is om algemeen advies te geven over de diagnose of behandeling van bepaalde medische aandoeningen, of als vervanging van de gebruiksinstructies als het hoofddocument om veilig gebruik van het hulpmiddel te garanderen. De SSCP mag ook niet de verplichte informatie op implantaatkaarten vervangen.

De SSCP moet de informatie op een passende wijze verstrekken, rekening houdend met de verschillende kennisniveaus van zorgverleners en patiënten. Het deel wat bedoeld is voor patiënten omvat uitleg van medische termen in eenvoudige taal. De richtlijn beveelt aan om eerst de leken-term met een beschrijving te geven en daarna de medische term. Een leesbaarheidstest moet onderdeel uitmaken van het opstellen van de SSCP. De SSCP worden vertaald in de talen die worden geaccepteerd in de EU-lidstaten waar de medische hulpmiddelen op de markt zullen worden gebracht. Als de selectie van Europese talen voor de SSCP geen Engels bevat, bepaalt de richtlijn dat ook een Engelse vertaling van het document moet worden verstrekt. Brexit zal hierop niet van invloed zijn.

De door de fabrikant opgestelde SSCP moet worden gevalideerd door de aangemelde instantie die ook de conformiteitsbeoordeling uitvoert. Wanneer een conformiteitsbeoordeling wordt uitgevoerd volgens MDR bijlagen X (typeonderzoek) en XI (verificatie van de conformiteit van het product) en hierbij twee aangemelde instanties betrokken zijn, dan valideert de bijlage X beoordelende aangemelde instantie de SSCP. Wanneer de aangemelde instantie heeft vastgesteld dat alle vereiste elementen zijn opgenomen in de SSCP en in overeenstemming zijn met de meest recente technische documentatie behorende bij het hulpmiddel (zoals documenten betreffende ontwerpverificatie en -validatie, risicomanagement, klinische evaluatierapport en post-market surveillance), dan is de SSCP gevalideerd. De validatie van de SSCP door de aangemelde instantie mag slechts één van de talen omvatten die door de aangemelde instantie zijn aanvaard en met de fabrikant zijn overeengekomen. In elk SSCP-document moet worden vermeld in welke taal de SSCP door de aangemelde instantie is gevalideerd.

De aangemelde instantie is de enige actor die de SSCP in Eudamed kan uploaden. De fabrikant moet controleren of de SSCP en eventuele vertalingen zijn geüpload voordat het hulpmiddel in de EU op de markt wordt gebracht. De fabrikant moet de SSCP bijwerken als nieuwe informatie beschikbaar komt en de bijgewerkte versie aan de aangemelde instantie verstrekken voor validatie en publicatie in Eudamed.

Advertenties

Vier nieuwe FDA richtlijnen verduidelijken 510(k) routes

16 september 2019

normen

De FDA is gericht op het verbeteren van de efficiëntie van haar 510(k) beoordelingsproces. De 510(k) beoordelingsroute is de wijze waarop de meeste marktautorisaties van medische hulpmiddelen in de Verenigde Staten worden uitgevoerd. Het traject wordt gebruikt voor hulpmiddelen met een laag tot middelgroot risico die substantieel gelijkwaardig zijn aan een hulpmiddel dat al op de markt bekend staat als een voorloper. In dat kader heeft de FDA op vrijdag 13 september vier nieuwe of bijgewerkte richtlijnen gepubliceerd. De documenten

De FDA zei dat de gecombineerde documenten middelen kunnen besparen voor zowel het agentschap als de industrie, zonder de wettelijke criteria voor substantiële gelijkwaardigheid te wijzigen.

Special 510(k) Program

Het Special 510(k) Program, ingesteld in 1998, wordt gebruikt door bedrijven die hun medisch hulpmiddel willen wijzigen. Het is bedoeld voor goed gedefinieerde ontwerpwijzigingen waarbij procedures voor ontwerpcontrole gegevens opleveren die de basis vormen voor het aantonen van substantiële gelijkwaardigheid.

De FDA’s leidraad verduidelijkt de soorten technologische ontwerpwijzigingen die geschikt zijn om te worden beoordeeld als Special 510(k)s. De focus ligt op de vraag of methoden om de veranderingen te evalueren, goed zijn ingeburgerd en of de resultaten voldoende kunnen worden beoordeeld in een samenvatting van de ontwerpwijziging of in een risicoanalyseformat. Deze aanpak laat toe dat veranderingen worden aangebracht in de indicatie voor gebruik of de labeling, die van invloed zijn op het beoogde gebruik van het hulpmiddel of dat veranderingen worden aangebracht in de fundamentele technologie van het hulpmiddel. In de oude beoordelingssystematiek werden dergelijke wijzigingen routinematig doorverwezen naar de Traditional 510(k) route. Nu zullen deze wijzigingen als ze kunnen worden beoordeeld aan de hand van algemeen geaccepteerde methoden om de verandering te evalueren, worden beoordeeld via de 510(k) route. Algemeen geaccepteerde methoden kunnen bestaan uit methoden vastgelegd in door FDA erkende productnormen en –standaarden. Maar ook methoden die bij voorgaande beoordelingen door FDA zijn geaccepteerd als geschikte methode om de veiligheid en de prestatie van het hulpmiddel te beoordelen, kunnen door de FDA worden toegelaten voor een Special 510(k) beoordeling.

Abbreviated 510(k) Program

In navolging van de inspanningen om het programma Abbreviated 510(k) in april 2018 verder uit te breiden, publiceert de CDRH een 7-pagina’s tellende leidraad die de inhoud van Abbreviated 510(k) van de richtlijn “The New 510(k) Paradigm – Alternate Approaches to Demonstrating Substantial Equivalence in Premarket Notifications” van maart 1998 vervangt.

Het Abbreviated 510(k) Program is een alternatieve beoordelingsroute waarbij de indiening gebruik maakt van overeenstemming met:

  • FDA productspecifieke richtlijnen;
  • Speciale beheersmaatregelen voor een specifiek type hulpmiddel, hetzij in een specifieke classificatieregelgeving of een speciaal document met beheersrichtlijnen en/of
  • Vrijwillige consensusstandaarden.

De FDA publiceert reeds productspecifieke richtlijnen die aanbevelingen geven voor de industrie voor het ontwerpen en testen van bepaalde medische hulpmiddelen, vergelijkbaar met de gemeenschappelijke specificaties die in Europa zullen worden vastgesteld. Ook het gebruik van door de FDA erkende industrienormen voor specifieke medische hulpmiddelen of productgroepen kan worden gebruikt voor toelating tot het Abbreviated 510(k) Program. De fabrikant kan een samenvattingsrapport opstellen om in het kort de resultaten te beschrijven van de aanbevolen ontwerptesten die zijn uitgevoerd om de beoordeling te ondersteunen. Het indieningsrapport geeft een samenvatting van de beschrijving van het hulpmiddel, de ontwerpvereisten van de fabrikant, informatie over risicobeheer en een beschrijving van testmethoden die zijn gebruikt om prestatiekenmerken vast te stellen.

Refuse to accept policy for 510(k)s

Het bijgewerkte document “Refuse to accept policy for 510(k)s” verklaart de procedures en criteria die de FDA van plan is te gebruiken om te bepalen of een 510(k) kennisgeving voor het in de handel brengen van een gewijzigd medisch hulpmiddel voldoet aan minimale aanvaardbaarheidseisen voor een inhoudelijke beoordeling. Omdat de FDA heeft ingestemd met prestatiedoelen op basis van de tijdigheid van beoordelingen, heeft de FDA een vroege beoordeling ingesteld om de indiener binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de indiening te informeren of het verzoek administratief volledig is. Het is een maar liefst 103 pagina’s tellend document, maar het merendeel bestaat uit checklists in bijlagen, die de noodzakelijke elementen en inhoud van een volledige inzending van een 510(k) verduidelijken. Aan de hand van specifieke acceptatiecriteria kan de FDA eventuele ontbrekende elementen identificeren. Maar een fabrikant kan de checklist natuurlijk ook toepassen in haar zelfcontrole voordat de 510(k) ter beoordeling wordt ingediend.

Format for Traditional and Abbreviated 510(k)s

De richtlijn “Format for Traditional and Abbreviated 510(k)s” is bijgewerkt om overeenstemming te bereiken met de wijzigingen in het Special 510(k) Program. Het beschrijft hoe een document voor een traditionele of verkorte 510(k) indiening kan worden opgemaakt. Het biedt een algemeen kader voor het formaat en de inhoud.

Europese Commissie ontvangt definitieve richtlijnen voor beoordeling van ftalaten in medische hulpmiddelen

15 september 2019

normen

Op 9 september 2019 heeft de Europese Commissie aangekondigd dat zij de definitieve versie van de richtsnoeren betreffende baten-risicobeoordelingen betreffende de aanwezigheid van ftalaten in bepaalde medische hulpmiddelen heeft ontvangen van het Scientific Committee on Health, Environmental and Emerging Risk (SCHEER). De Europese Commissie had SCHEER verzocht om richtsnoeren te verstrekken met betrekking tot ftalaten die in medische hulpmiddelen worden gebruikt en die kankerverwekkende, mutagene, reproductietoxische (CMR) of hormoonontregelende (ED) eigenschappen hebben. De richtlijnen zijn nu verfijnd na een periode van openbare raadpleging en een hoorzitting waarin feedback werd ontvangen over de ontwerprichtsnoeren. Ze zijn bedoeld om te worden gebruikt door de relevante belanghebbenden, zoals fabrikanten, aangemelde instanties en regelgevende instanties.

De Europese Medische Hulpmiddelen Verordening (EU) 2017/745 (MDR) introduceert nieuwe essentiële vereisten voor ftalaten, die op grote schaal worden gebruikt in medische hulpmiddelen als weekmakers voor bepaalde soorten plastic. Omdat echter de interactie tussen ftalaten en polymeren zwak kan zijn, kunnen ze worden afgegeven aan het menselijk lichaam. De richtsnoeren geven aan dat het gebruik van CMR/ED ftalaten in bepaalde soorten medische hulpmiddelen boven een concentratie van 0,1% op gewichtsbasis (w/w) onder bepaalde omstandigheden kan worden toegestaan. De betreffende hulpmiddelen zijn hulpmiddelen die:

  • invasief zijn en in direct contact komen met het menselijk lichaam,
  • (her)toedienen van medicijnen, lichaamsvloeistoffen of andere stoffen, waaronder gassen, of
  • dergelijke geneesmiddelen, lichaamsvloeistoffen of stoffen, inclusief gassen, vervoeren of opslaan om aan het lichaam te (her)toedienen.

Die omstandigheden waaronder het gebruik van CMR/ED ftalaten kan worden toegestaan omvatten een positieve risico-batenbeoordeling die onder meer rekening houdt met de risico’s van alternatieven voor ftalaten en hun belang voor de functionaliteit van het hulpmiddel.

De richtlijnen schetsen vervolgens een kader voor het uitvoeren van een dergelijke risico-batenbeoordeling:

  • Hoe mogelijke alternatieve stoffen, materialen, ontwerpen of medische behandelingen te beoordelen.
  • De wijze en duur van de blootstelling aan de ftalaten.
  • De gronden waarop CMR- of ED-ftalaten functioneel noodzakelijk zijn.
  • Hoe een batenanalyse uit te voeren die zowel materiële als klinische voordelen op de juiste wijze erkent.
  • Methoden voor risico-batenbeoordeling gebaseerd op het juiste type en de juiste hoeveelheid gegevens zodat ze een robuuste analyse opleveren.
  • Het belang van het uitvoeren en toepassen van de resultaten van de onzekerheidsanalyse bij het overwegen van de definitieve conclusies van de risico-batenbeoordeling.

SCHEER merkt op dat het via het raadplegingsproces kennis heeft gekregen van verschillende alternatieve methoden voor het uitvoeren van een risico-batenbeoordeling van het gebruik van ftalaten in medische hulpmiddelen. De geschiktheid van veel van die methoden werden echter niet door bewijs ondersteund. SCHEER dringt daarom aan op naleving van de voorgeschreven methoden omdat die wel op de juiste wijze zijn onderbouwd.

Bovendien is er een aanzienlijk gebrek aan gegevens voor mogelijke alternatieven voor medische hulpmiddelen. Gezien de bekende risico’s van ftalaten worden fabrikanten daarom aangemoedigd om meer informatie te verzamelen over het gebruik van alternatieven voor CMR / ED-ftalaten in medische hulpmiddelen.

Tenslotte beveelt SCHEER aan de richtlijnen binnen drie jaar te herzien.

Uitnodiging Spingboard Netwerkbijeenkomst 11 oktober: Met Statistiek meer Kans

14 september 2019

Springboard

Springboard nodigt jullie van harte uit voor de volgende netwerk- en kennisbijeenkomst op 11 oktober a.s.

Corine Baljé-Volkers, hoofd van de statistische afdeling van Author!, zal het een en ander gaan vertellen/verduidelijken over de (statistische) vereisten en rapportages die nodig zijn voor engineering studies, ontwerpverificaties en -validaties en klinische evaluaties van medische hulpmiddelen. Er zal uiteraard een link gelegd worden met de verordening medische hulpmiddelen (MDR) die effectief wordt in mei 2020. Er zullen een aantal (statistische) uitdagingen besproken worden, en waar mogelijk zullen er voorbeelden uit de praktijk gepresenteerd worden.

  • Datum: vrijdag 11 oktober
  • Locatie: IMDS, Ceintuurbaan Noord 150 Roden (GPS: Oosteinde 8 Roden)
  • Inloop is vanaf 14.45 uur
  • Start presentatie om 15.00 uur
  • Eind presentatie om 17.00 uur, waarna er gelegenheid is om na te borrelen

Over de spreker:

author

Corine Baljé heeft bijna 25 jaar ervaring op het gebied van Statistiek, Data Management en Medical Writing en is bekend met alle fases van klinisch onderzoek. Corine is in het verleden werkzaam geweest als statisticus voor PBR (nu PRA) en het UMCG. Daarna heeft ze bij Xendo (nu QPS) de afdelingen Project Management, Data Management, Statistiek en Medical Writing (mede) opgezet, en is jarenlang leidinggevende geweest van verschillende combinaties van afdelingen. Sinds 2015 is Corine werkzaam voor Author! Naast haar werk is Corine een aantal jaar statistisch lid geweest van de dierexperimenten commissie (DEC) in Groningen en heeft ze meerdere jaren gastcolleges statistiek verzorgd aan het UMCG.

Aanmelden

Gratis aanmelden kan door een e-mail te sturen naar springboard@ziggo.nl

ISPE’S handleiding voor inbedrijfstelling en kwalificatie tweede editie

8 september 2019

normen

De ISPE Baseline Guide Vol 5 over inbedrijfstelling en kwalificatie (Commissioning and Qualification; C&Q) bestaat al sinds 2001 en was na 18 jaar niet meer actueel. Recente ontwikkelingen maakten dat een revisie van het document noodzakelijk werd. Bijvoorbeeld de opkomst van alternatieve levenscyclusmodellen, die het gebruik van het V-model verdrongen. In de 2e editie van de baseline guide zijn ook twee andere bestaande gidsen (uitgegeven in 2011) opgenomen, namelijk: “Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment” en “ISPE Good Practice Guide: Applied Risk Management for Commissioning and Qualification”. Dus 3 voor de prijs van 1, maar dat is slechts een schrale troost voor de erg prijzige gids. De gids is bedoeld voor farmaceutische bedrijven ter ondersteuning van het bereiken van overeenstemming met EU GMP Annex 15, FDA Guidance on Process Validation, en ICH Q9. Maar hij wordt ook door andere sectoren, zoals de levensmiddelen en medische hulpmiddelen industrie toegepast.

Veel gebruikte concepten die uit de 2e editie zijn verwijderd zijn de beoordeling van kritische componenten, de indirecte impact systemen en het V-model. Concepten die bijna twee decennia zijn toegepast, maar waarvan we nu, al dan niet met enige weemoed, afscheid moeten nemen.

Gebruikersvereisten (URS)

De geïntegreerde inbedrijfstelling en systeemkwalificatie benadering begint met het vaststellen van de gebruikerseisen specificatie (URS). De gebruikersvereisten bieden op wetenschap gebaseerde kennis die de input vormt voor het inbedrijfstelling en kwalificatieproces. Het URS-document beschrijft het beoogde doel van het systeem, maar beschrijft niet hoe aan de vereisten moet worden voldaan. De URS scheidt kwaliteitseisen van andere eisen (EHS / Business) en moet zodanig zijn geschreven dat de eis verifieerbaar is. Input voor de URS moet omvatten: de kritische producteigenschappen (Critical Quality Attributes; CQA’s) die met het systeem moeten worden gewaarborgd, de kritische procesparameters (Critical Process Parameters; CPP’s) en functionaliteit (onder andere alarmering) die door het systeem worden beheerst, de automatiseringsbehoefte, regelgevingseisen en industrie standaarden, eisen ten aanzien van data-integriteit en dataopslag, gezondheids-, veiligheids- en milieueisen, en randvoorwaarden vanuit de bedrijfsvoering.

Inbedrijfstelling en kwalificatie wordt gebruikt om het proces te beschrijven om vast te stellen dat voorzieningen, systemen en apparatuur geschikt zijn voor de beoogde toepassing. In lijn met ASTM E2500 wordt de term verificatie gebruikt om een activiteit te beschrijven die tijdens het inbedrijfstelling en kwalificatie proces wordt uitgevoerd om de geschiktheid voor het beoogde gebruik vast te stellen. In andere documenten worden verschillende, verwarrende termen gebruikt voor het vaststellen van overeenstemming met de eisen. De terminologie die voor deze activiteiten wordt gebruikt, is echter niet kritisch als deze activiteiten logischerwijs voortkomen uit en gepland worden op basis van de systeemrisicobeoordeling. Bedrijfsprocedures willen in veel gevallen artificiële verplichtingen opleggen voor de mate en wijze van het vaststellen van overeenstemming. Verplichtingen die niet risico gebaseerd zijn missen nogal eens hun toegevoegde waarde.

Systeemclassificatie

Een Direct Impact-systeem wordt gedefinieerd als een systeem dat rechtstreeks van invloed is op de kritische kwaliteitskenmerken van het product (het geneesmiddel of anderszins) of dat rechtstreeks van invloed is op de kwaliteit van het product dat wordt geleverd door een kritische voorziening (utility). Alle systemen die eerder werden gecategoriseerd als systemen met “indirecte impact” worden in de 2e editie als “geen impact systemen” beschouwd. Hoewel de inbedrijfstelling voor dit systeem robuuster kan zijn dan een puur geen impact systeem. De gids biedt acht vragen om te bepalen of een systeem een directe impact heeft.

Systeemclassificatie vereist dat systeemgrenzen duidelijk worden gedefinieerd om geïntegreerde inbedrijfstelling en kwalificatie te ondersteunen. Systeemgrenzen moeten duidelijk worden gedefinieerd in de gebruikersvereisten en aangegeven in de ontwerptekeningen.

Kritische ontwerpelementen

De tweede editie introduceert de term kritische ontwerpelementen (Critical Design Elements; CDE’s) ter vervanging van de kritische componenten. Kritische ontwerpelementen worden gedefinieerd als “ontwerpfuncties of -kenmerken van een ontwikkeld systeem die nodig zijn om consistent producten met de gewenste kwaliteitskenmerken te produceren.”

Systeemrisicobeoordeling

De 2e editie presenteert een systeemrisicobeoordelingsbenadering voor het vaststellen en documenteren van de kritische ontwerpelementen en de kritische aspecten (Critical Aspects; CA’s)  die door deze elementen worden ondersteund, het evalueren van de invloed van de kritische ontwerpelementen op de productkwaliteit en het identificeren van noodzakelijke beheersmaatregelen (ontwerp en technologie) die de risico’s voor de productkwaliteit beperken. De systeemrisicobeoordeling wordt gebruikt voor het bepalen van de mate en methode voor inbedrijfstelling en systeemkwalificatie. De gids biedt een relatiediagram dat laat zien hoe de systeemrisicobeoordeling in het inbedrijfstelling en kwalificatieproces past.

Standaard kant-en-klare systemen vereisen doorgaans geen risicobeoordeling, aangezien de risicobeoordeling niet kan worden gebruikt om aanvullende ontwerpmaatregelen te nemen. Het ontwerp is een vast gegeven, waarvan alleen de geschiktheid voor het beoogde gebruik kan worden aangetoond door middel van het bepalen van de overeenstemming met de gebruikersvereisten.

Ontwerpbeoordeling en ontwerpkwalificatie

Ontwerpbeoordeling (Design Review; DR) wordt beschreven als een continu proces tijdens het ontwerpproces van de productiefaciliteit. Hiermee wordt een meer Agile ontwikkelmodel geïntroduceerd. Opgemerkt wordt dat de ontwerpbeoordeling moet verzekeren dat de te leveren prestaties van het ontwerp voldoen aan de gebruikersvereisten en de strategieën voor risicobeheersing die tijdens de systeemrisicobeoordeling zijn vastgesteld. Ontwerpkwalificatie (Design Qualification; DQ) is formele vaststelling dat de ontwerpelementen in het ontwerp zijn opgenomen en dat hiermee de kritische aspecten worden aangepakt. De ontwerpkwalificatie ziet er ietwat informeel uit; er is geen ontwerpkwalificatieprotocol vereist. Met het ontwerpkwalificatierapport worden slechts de resultaten van de iteratieve ontwerpbeoordelingen samengevat.

Planning

Een inbedrijfstelling en kwalificatie-plan moet een duidelijke scope, de uitvoeringsstrategie, de verwachte documentatie voor elk systeem (URS, FAT, SAT, IOQ, etc.) en de rollen en verantwoordelijkheden (bijv. de goedkeuringsmatrix) bevatten. Maar het belangrijkste van de planning blijft wel het opstellen van een effectieve, maar efficiënte strategie voor het vaststellen dat het systeem geschikt is voor het beoogde gebruik en dat alle risico’s zijn gereduceerd tot een acceptabel niveau. Kwaliteitstoezicht wordt geleverd door goedkeuring van de CQA’s, CPP’s, CA’s en CDE’s, de juiste acceptatiecriteria en het C&Q Plan.

Voor oudere systemen zonder adequate C&Q-documentatie moet de nadruk liggen op het identificeren van gebruikers- en productvereisten, waaronder de Critical Quality Attributes (CQA’s) en Critical Process Parameters (CPP’s), en vervolgens de Critical Design Elements (CDE’s) die daarop van invloed zijn. Het is noodzakelijk om te bevestigen dat er nauwkeurige tekeningen bestaan, dat onderhoudsbestanden up-to-date zijn en dat er testgegevens zijn om wijzigingen sinds de inbedrijfstelling te ondersteunen. Een risicogebaseerde aanpak kan worden gebruikt om het systeem te kwalificeren in afwezigheid van typische C&Q-documentatie.

Good Engineering Practice (GEP) moet alle fasen van C&Q ondersteunen en worden toegepast. Het toepassen van GEP leidt tot een hoge mate van zekerheid dat het systeem voldoet aan de operationele vereisten, terwijl het kosteneffectief is, voldoet aan de voorschriften en goed is gedocumenteerd.

Een ander belangrijk aandachtspunt is discrepantiebeheer. Er worden richtlijnen gegeven om te bepalen of Out Of Specification (OOS) resultaten kritisch of niet kritisch zijn. Afhandeling van OOS resultaten die kritisch zijn, vereisen kwaliteitsgoedkeuring.

Testen en documentatie

Documentatie verificatie en testen tonen aan dat een productiesysteem geschikt is voor het beoogde gebruik en leidt tot acceptatie en vrijgave van het systeem. ISPE gebruikt inbedrijfstelling om te verwijzen naar documentatie verificatie en testen voor alle ontwerpvereisten zoals vermeld in de URS. Kwalificatie wordt gebruikt om te verwijzen naar documentverificatie en testen voor kwaliteitsvereisten zoals bepaald tijdens de systeemrisicobeoordeling.

Tijdens de documentatiereview worden documenten zoals ontwerpspecificaties, certificaten en testresultaten van de fabrieks- en locatie-acceptatietesten (FAT/SAT) geleverd door de leverancier, beoordeeld om te bevestigen dat de leverancier zijn ontwerp en contractuele verplichtingen naar verwachting heeft voltooid. Met documentatie verificatie en toezicht op de acceptatietesten uitgevoerd door de leverancier van het systeem kan worden voldaan aan de inbedrijfstelling- en kwalificatievereisten zoals vooraf goedgekeurd in het C&Q plan. De fabrieks- en locatie-acceptatietests worden uitgevoerd met technisch toezicht om aan te tonen dat deze voldoen aan de uitvoeringseisen zoals in het C&Q plan vastgelegd. Kwalificatietesten worden uitgevoerd met kwaliteitstoezicht.

Conclusie

Liep de ISPE twee decennia geleden met de publicatie van de eerste editie van de baseline guide voorop, nu loopt ze met deze nieuwe editie achter bij de gevestigde praktijk in de industrie, lees bijvoorbeeld mij blogserie over lean validatie, waarin een risicoanalyse ook al een essentieel onderdeel vormde. Deze achterstand ontstond al met de publicatie van de ACTM E2500 in 2007. Het is goed dat deze is ingelopen en er dus meer consensus is over de state of the art in inbedrijfstelling en kwalificatie van productiesystemen en voorzieningen. De 2e editie geeft een uitgebreid en goed overzicht wat momenteel de best practices zijn. Voor bedrijven die nog niet op het state of the art niveau zijn, biedt het een uitstekend handvat om productiesystemen beter te beheersen.

Real World Data voor besluitvorming medische hulpmiddelen

8 september 2019

medischehulpmiddelen

Ondanks besteedde het televisieprogramma RADAR weer eens aandacht aan de Implant Files. Alhoewel de titel van de uitzending de resultaten van de Implant Files beloofde, was het eerder een beschouwing van de stand van zaken in de waakzaamheid (vigilantie) betreffende medische hulpmiddelen. Voor de verandering werd een enigzins genuanceerd beeld gegeven van de betrouwbaarheid van de gegevens waarop overheden en fabrikanten hun besluitvorming baseren voor het op de markt plaatsen van medische hulpmiddelen. Dat beeld stemt niet vrolijk, aangezien er meedere voorbeelden zijn van (voortdurende) markttoelatingen van medische hulpmiddelen die veel complicaties geven. Overheden beschikken over onvoldoende data die een betrouwbaar beeld geven van het werkelijke gebruik, de veiligheid en de klinische prestatie van een specifiek medisch hulpmiddel. Al wil RADAR de fabrikanten graag afschilderen als frauduleuse partijen, hebben in werkelijkheid de fabrikanten te maken met dezelfde problemen. De meldingsbereidheid door artsen laat te wensen over, mede doordat de wijze waarop deze meldingen moeten plaatsvinden onduidelijk is.

Een voorbeeld hiervan is ook afkomstig van RADAR betreffende de klachten na sterilisatie met de Essure methode. Deze sterilisatiemethode bestaat uit metalen veertjes die via de baarmoeder in beide eileiders worden gebracht waardoor deze na ongeveer 3 maanden dichtgroeien. Op 7 maart 2016 besteedde RADAR aandacht aan de grote hoeveelheden klachten die vrouwen ondervonden met deze implantaten. In 2014 merkte het toenmalige IGZ dat het aantal klachten met Essure toenam. Navraag bij de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) leverde geen alarmerende berichten op. Nadat RADAR vrouwen met klachten opriep deze te melden bij het Landelijk Meldpunt Zorg (LMZ) nam het aantal gemelde klachten fors toe. Dit werd aanleiding voor de opdracht aan het RIVM om de klachten nader te onderzoeken. Dit leidde tot het rapport Analyse van klachten na sterilisatie met Essure® in Nederland. Het rapport beschrijft de analyse van klachten die door 1.5% van de vrouwen met een Essure implantaat waren gemeld. Dit is zelfs na de oproep van RADAR nog een onderrapportage, want de aanmeldingen bij de facebookgroep Essure Problemen Nederland namen nog veel forser toe na de RADAR uitzending. De RIVM analyse laat zien dat de context van de behandeling meegenomen moet worden. Bijkomende factoren zijn nikkelallergie (het implantaat bevat nikkel), het stoppen met de pil wat tot overgangsverschijnselen kan leiden, en ondeugdelijke uitvoering van de plaatsing van het Essure veertje. Deze factoren beïnvloeden ook de mate waarin gynaecologen problemen met Essure melden. Dit voorbeeld laat zien dat gegevens over de veiligheid en prestatie van een medisch hulpmiddel altijd binnen hun context moeten worden beschouwd. Zowel fabrikanten als overheden zullen voor de besluitvorming deze context moeten meewegen.

Er is een toenemende interesse in het gebruik van real-world data (RWD) ter ondersteuning van besluitvorming gedurende de levenscyclus van het medisch hulpmiddel. Onder andere bij de FDA, die hierover in 2017 de richtlijn Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices heeft gepubliceerd. Real-world data (RWD) biedt de mogelijkheid om nieuwe inzichten te verkrijgen over het gebruik, de veiligheid en de prestaties van medische hulpmiddelen bij dagelijks klinisch gebruik, in aanvulling of in plaats van bewijs uit gerandomiseerde klinische studies.

Vanuit het perspectief van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) worden RWD’s gedefinieerd als

routinematig verzamelde gegevens met betrekking tot de gezondheidstoestand van een patiënt of de levering van gezondheidszorg uit verschillende bronnen anders dan traditionele klinische onderzoeken.

Real-world evidence (RWE) wordt vervolgens gedefinieerd als de informatie die is ontleend aan de analyse van RWD.

De RWD definitie sluit specifiek traditionele klinische onderzoeken uit, zodat duidelijk wordt dat deze data aanvullend zijn op de traditioneel verzamelde gegevens uit klinische trials. Hoewel het lijkt te suggereren dat gerandomiseerde gegevens vanuit een klinische studie geen RWD vormen, is dit niet het geval. De bedoeling is duidelijk om alternatieve methoden te gebruiken die aanvullend zijn op klinische onderzoeken en die de beperkingen van deze onderzoeken wegnemen. RWD kan op efficiënte wijze relevante klinische gegevens verstrekken afkomstig uit de werkelijke klinische praktijk. Beperkingen komen onder andere voort uit het gebruik van selectiecriteria voor onderzoeksdeelnemers. Hierdoor is er minder variatie tussen de proefpersonen, wat de evaluatie van de resultaten makkelijker maakt, maar wat ook een beperkte weerspiegeling van de werkelijkheid geeft. Door de selectiecriteria worden klinische onderzoeken vaak uitgevoerd in populaties die jonger, vaker mannelijk en minder raciaal en etnisch divers zijn dan die welke in de klinische praktijk worden gezien. De dagelijkse praktijk omvat ook andere belangrijke klinische factoren zoals therapietrouw, tolerantie, comorbiditeiten, gelijktijdige behandelingen, studielocatie en omgeving, die allemaal meer gestandaardiseerd en beheerst zijn in klinische studies. RWD kan mogelijk ook beter rekening houden met complexiteit, zoals het feit dat hulpmiddelen tijdens de ontwikkeling moeten worden getest in combinatie met andere therapieën of diagnostische technieken. Verder zullen de patiëntenpopulaties die medische hulpmiddelen ontvangen in de loop van de tijd evolueren. RWD kan beter rekening houden met deze factoren.

De hoop is dat RWD de tijdigheid, nauwkeurigheid en relevantie van beslissingen gedurende de levenscyclus van het product zal verbeteren. Veiligheidssignalen voor nieuwe hulpmiddelen komen mogelijk pas aan het licht nadat de behandelingen beschikbaar zijn in de klinische praktijk, wanneer een groter aantal patiënten wordt behandeld of gediagnosticeerd en voor een langere duur kan worden gevolgd dan met behulp van klinische onderzoeken.

Het wordt algemeen erkend dat RWD een onderbenutte bron is voor het beoordelen van de markttoelating en post-market surveillance. Voor post-market surveillance en waakzaamheidsbesluiten (vigilance) kan worden gesteld dat het van essentieel belang is dat veiligheid wordt begrepen in de context van de manier waarop het medisch hulpmiddel wordt toegepast en niet onder de strikte en streng gecontroleerde omstandigheden van de klinische studie. Behalve informatie over de veiligheids- en prestatiekenmerken van een hulpmiddel omvat RWD ook informatie over ziektekarakterisering en prevalentie, begrip van de huidige zorgstandaard en bevestiging van de klinische uitkomst van surrogaatmarkers. Deze informatie is belangrijk bij de ontwikkeling van nieuwe hulpmiddelen of de toepassing van bestaande hulpmiddelen.

Eén van de resultaten van RADAR was het opstellen van een eigen register (database) met klachten betreffende implantaten. Ook overheden richten hun eigen registers op, waaronder het Nederlandse  Landelijk implantatenregister. Over het algemeen is het primaire doel van de registers van implanteerbare hulpmiddelen het bewaken van real-world bewijs met betrekking tot veiligheid en prestaties van de implantaten. Om hulpmiddelen met ontoereikende prestaties te identificeren, is het belangrijk om de technische kenmerken van elk apparaat te begrijpen (karakterisering) en deze te vergelijken met de prestaties van andere vergelijkbare hulpmiddelen. Deze vergelijkbare hulpmiddelen worden vaak de ‘state of the art’ genoemd. Dit zijn de benchmarks waarmee de veiligheids- en prestatiestatistieken worden vergeleken. Registers die meerdere vergelijkbare hulpmiddelen die op de markt zijn omvatten kunnen van groot nut zijn om de prestaties van deze hulpmiddelen op een gestandaardiseerde manier te vergelijken.

De MDR vermeldt voor het eerst in de Europese wetgeving het gebruik van registers voor medische hulpmiddelen. In artikel 108 van de MDR wordt opgemerkt dat de Commissie en de lidstaten de oprichting van registers voor specifieke hulpmiddel technologieën zullen aanmoedigen. Bovendien moeten dergelijke registers en databanken bijdragen aan de onafhankelijke lange termijn evaluatie van de veiligheid en prestaties van medische hulpmiddelen, of de traceerbaarheid van implanteerbare hulpmiddelen.

Fabrikanten moeten de aangemelde instanties op het moment van (her)certificering van een hulpmiddel informatie verstrekken over de stand van zaken in medische, wetenschappelijke en technische kennis, waaronder gegevens uit registers (bijlage VII, paragraaf 4.11). De veiligheid en prestatie van het hulpmiddel moet tegen deze (vernieuwde) werkelijkheid worden beschouwd. De MDR vereist dat zowel fabrikanten als aangemelde instanties registratiegegevens in aanmerking nemen als onderdeel van hun beoordelingsverplichtingen. Voor fabrikanten is het rekening houden met registerdata een van de post-market evaluatie vereisten. In het bijzonder moeten zij voor elk hulpmiddel een post-market surveillancesysteem plan opzetten en onderhouden. Het post-market surveillanceplan moet beschrijven hoe de fabrikant op geschikte wijze, actief en systematisch, relevante gegevens over de kwaliteit, prestaties en veiligheid van een hulpmiddel gedurende zijn gehele levensduur verzamelt, vastlegt en analyseert. De fabrikant moet hieruit de nodige conclusies trekken en eventuele preventieve en corrigerende maatregelen (artikel 83) nemen.

De digitalisering van de gezondheidszorg en, in toenemende mate, levensstijlgegevens bieden nieuwe mogelijkheden om de gegevens aan te vullen en te verbeteren die traditioneel worden gebruikt bij de besluitvorming op regelgevingsgebied. Elektronische gezondheidsdossiers zijn naast de registers belangrijke bronnen voor RWE. Gegevens van wearables en apps voor m-health vormen ook in steeds belangrijkere mate een bron voor RWE. Deze bronnen kunnen ook informatie bieden over de sociale status, de opleiding en andere relevante levensstijlfactoren. Deze gegevens bieden een ​​holistisch beeld van de gezondheidstoestand van een gebruiker van een medisch hulpmiddel, maar vormen vanuit privacy oogpunt aanzienlijke uitdagingen voor het verkrijgen van wettelijk bruikbaar bewijs.

Hoewel RWE duidelijk een aanzienlijk potentieel heeft, moet voorzichtigheid worden betracht bij het bepalen of RWD voldoende betrouwbaar is om te worden gebruikt voor besluitvorming. De data integriteit van de registers moet worden bewaakt aan de hand van de data integriteit en ALCOA principes. De aanvaardbaarheid van RWE voor regelgevende besluitvorming is onderwerp van intens debat geworden. Gerandomiseerde klinische studies zijn al tientallen jaren de gouden standaard, vooral omdat met randomisatie vooringenomenheid wordt geminimaliseerd. Daarnaast vindt het onderzoek onder gecontroleerde omstandigheden plaats. De centrale beperking van het gebruik van RWE voor medische productevaluatie is dat soms relevante informatie over de context van de gerapporteerde observatie ontbreekt. Er kunnen makkelijk verkeerde conclusies worden getrokken als de context van de data onbekend is. De bron van de data moet bijvoorbeeld duidelijk zijn om zeker te stellen dat de gegevens wel representatief zijn voor de beoogde gebruikerspopulatie. Er moeten statistische methoden worden ontwikkeld voor betrouwbare analyses van RWD. Inzicht in de verschillende gegevensbronnen die RWD kunnen omvatten, is van cruciaal belang. Elke bron heeft zijn sterke en zwakke punten. Op de juiste manier gebruikt, kan RWE helpen de consistentie te controleren en verschillende perspectieven bieden op belangrijke klinische onderzoeksvragen.

AAMI TIR 102:2019 – vergelijking tussen ISO 13485 en 21CFR820

4 september 2019

normen

Zojuist gepubliceerd: AAMI TIR102:2019 – U.S. FDA 21 CFR mapping to the applicable regulatory requirement references in ISO 13485:2016 Quality Management Systems. Dit technisch rapport is een officieel erkend hulpmiddel om de vereisten van de Amerikaanse 21CFR820 Quality Systems Regulation te relateren aan de ISO 13485:2016 vereisten. De verwijzing is bidirectioneel om te helpen bij het over en weer identificeren van de regelgevingseisen. Bovendien zal het technisch rapport helpen bij de voorbereiding op de FDA voorgestelde hamonisatie van de 21CFR820 met ISO 13485. Deze harmonistaie is later in 2019 gepland.