Verlenging deadline MDR

 

Ondanks hun volledige steun voor het standpunt van de MDCG 2022-14 Transition to the MDR and IVDR – Notified body capacity and availability of medical devices and IVDs zijn verschillende lidstaten, sommige leden van het Europees Parlement en belanghebbenden van mening dat die acties niet voldoende zullen zijn en roepen ze op tot aanvullende maatregelen, namelijk een dringend, gericht wetgevingsinitiatief om de MDR te wijzigen. De Raad van de Europese Commissie heeft aandachtig geluisterd naar deze zorgen en is tijdens de bijeenkomst van de EPSCO (Employment, Social Policy, Health and Consumer Affairs) Gezondheidsraad op 9 december hieraan tegemoetgekomen. Zij stellen voor om MDD-certificaten voor medische hulpmiddelen blijven nog drie tot vier jaar na de huidige MDR-deadlines. “Er is een reëel risico dat de meeste medische hulpmiddelen vervallen of niet beschikbaar zijn op de EU-markt.” zo stelt Stella Kyriakides, de commissaris voor Gezondheid en Voedselveiligheid. Alle lidstaten zijn het eens met het voorstel. Het voorstel zal zo snel mogelijk en met spoed worden uitgevoerd. Het amendement zal in januari 2023 op het bureau van de Raad liggen en naar verwachting worden geformaliseerd. Specifieke details zullen in januari 2023 bekend zijn met een zogenaamde ‘single solution’-wijziging.

Dehuidige MDR-nalevingsdeadline voor alle bestaande hulpmiddelen is 26 mei 2024. Na deze datum mogen hulpmiddelen met een CE-markering volgens de MDD of AIMDD niet meer legaal in Europa in de handel worden gebracht.

Zoals opgemerkt in het gedeelte “Stand van zaken” van het onderwerpoverzicht van ESPCO:

• Aangemelde instanties hebben 8.120 MDR-aanvragen van fabrikanten ontvangen
• Aangemelde instanties hebben 1.990 certificaten uitgegeven in het kader van de MDR
• Aangemelde instanties schatten de afgifte van 7.000 MDR CE-certificaten tegen mei 2024

Vergelijk dit met de 22.973 certificaten die momenteel geldig zijn onder de MDD en AIMDD, die allemaal op 26 mei 2024 zullen verlopen, en we zien allemaal het probleem. Dat aantal houdt zelfs geen rekening met de klasse I herbruikbare chirurgische instrumenten, veel software-apparaten en op stoffen gebaseerde producten die zelf gecertificeerd waren onder de MDD en nu onder MDR door de aangemelde instantie moeten worden beoordeeld. Zonder een door een aangemelde intantie uitgegeven CE-markeringscertificaat zijn deze allemaal theoretisch van de markt op 27 mei 2024.

Het volledige voorstel is hier te vinden. Samenvatten zijn de door de commissaris genoemde voorstellen:

• een verlenging van de overgangsperiode in artikel 120, lid 3, MDR met gespreide termijnen afhankelijk van de risicoklasse van het hulpmiddel. Die termijnen voor hulpmiddelen die de betrokkenheid van een aangemelde instantie bij de conformiteitsbeoordeling vereisen zijn
  – 2027 voor klasse III en klasse Iib
  – 2028 voorklasse IIa en klasse I
• indien nodig om juridische en praktische redenen (onder meer voor de toegang tot de markten van derde landen), kan door een wijziging van artikel 120, lid 2, van de MDR de verlenging van de overgangsperiode worden gecombineerd met een verlenging van de geldigheidsduur van certificaten die zijn afgegeven op grond van de Richtlijnen 90/385/EEG en 93/42/EEG;
• voorwaarden waaraan moet worden voldaan om ervoor te zorgen dat de uitbreiding alleen van toepassing is op hulpmiddelen die geen onaanvaardbaar risico voor de gezondheid en veiligheid inhouden, geen significante wijzigingen in het ontwerp of het beoogde doel hebben ondergaan en waarvoor de fabrikanten reeds de nodige stappen hebben ondernomen om het certificeringsproces in het kader van de MDR te starten, zoals de aanpassing van hun kwaliteitsmanagementsysteem aan de MDR en de indiening en/of aanvaarding van de aanvraag van de fabrikant voor conformiteitsbeoordeling door een aangemelde instantie vóór een bepaalde termijn (bv. 26 mei 2024);
• de schrapping van de bepaling “uitverkoop” in artikel 120, lid 4, MDR en artikel 110, lid 4, IVDR.

Omdat certificaten dagelijks verlopen, is een overbruggingsmaatregel nodig totdat die wetswijziging plaatsvindt. Daar is nog dezelfde dag (wat een timing) een MDCG position paper gepubliceerd voor een uniforme aanpak voor het toepassen van markttoezichtmaatregelen om de kloof tussen het verstrijken van alle certificaten en de uitgifte van nieuwe certificaten te overbruggen: MDCG 2022-18: MDCG Position Paper over de toepassing van artikel 97 MDR op oudere hulpmiddelen waarvoor het MDD- of AIMDD-certificaat verloopt vóór de uitgifte van een MDR-certificaat

Commissaris Kyriakides deed ook nog een oproep om meer ondersteuning te bieden aan de MKB. De meeste van mijn klanten zijn MKB en in mijn ervaring, hoe ouder hun product, hoe minder ervaring met de state-of-the-art praktijken. Zij hebben nauwelijks enig idee van wat er op hun af komt en gedragen zich als konijnen in het licht van koplampen. Het op orde brengen van de technische documentatie vergt veel inspanning, maar kennis hiervoor is nauwelijks beschikbaar. Op zich natuurlijk wel zorgwekkend dat deze bedrijven onvoldoende kennis hebben van alle risicoaspecten van de medische hulpmiddelen die ze op de markt brengen. Maar vaak behelst het uitsluitend het op orde brengen van de documentatie, omdat marktervaring heeft aangetoond dat er geen feitelijk risico is. Maar markervaring wordt bij de MDR beoordeling niet voldoende beschouwd. Dus moeten aanvullende testen worden uitgevoerd om bewijs van overeenstemming te vergaren. Daar had men in de planning geen rekening mee gehouden, laat staan dat voldoende engineering competentie beschikbaar is op dergelijke onderzoeken op te zetten, uit te voeren en te rapporteren.

Dat rapporteren is ook een vak apart geworden. Aangemelde instanties gebruiken vast zoektermen om de technische documentatie te doorkruizen. Heb je in je rapportage een andere term gebruikt dan in de MDR vermeldt staat, dan kun je de vraag verwachten of bewijs aangeleverd kan worden. Gebruik je dus niet de juiste termen, dan gaat er veel tijd en geld verloren in het verwijzen naar specifieke tekst in een bepaald document waarin aan de eis wordt voldaan, alleen in andere bewoordingen. Maar ook omgekeerd, soms krijg ik vragen van aangemelde instanties die erop wijzen dat standaard checklist worden gebruikt. Maar niet altijd wordt beoordeeld of zo’n vraag wel noodzakelijk is gezien de eigenschappen van het medisch hulpmiddel dat wordt beoordeeld. De fabrikant is dan dus weer onnodig tijd en geld kwijt om duidelijk te maken dat de vraag niet relevant is.

Ook heb ik klanten met grote stapels technische documenten, maar een verbindend overzichtsrapport ontbreekt. Als dat wordt ingediend, dan begrijp ik ook wel dat het voor een beoordelaar van de aangemelde instantie ondoenlijk is om in de beperkte tijd het dossier door te nemen. De Team-NB position paper on BPG Technical Documentation is een goed hulpmiddel bij het opstellen van de technische documentatie. Ook het indelen van de documenten in afgebakende secties is daarbij van nut. Helaas heeft bijvoorbeeld de Dekra er niet voor gekozen om hun bestaande indeling die ze gebruikten voor MDD beoordelingen om te zetten naar de indeling van de technische documentatie volgens bijlage II en III van de MDR. Dat geeft weer enorm veel onduidelijkheid bij fabrikanten en extra werk bij fabrikanten die hun technische documentatie wel ter voorbereiding hadden opgebouwd volgens de MDR indeling (wat ik o.a. al mijn klanten had geadviseerd). Er gaat dus veel tijd verloren in administratieve rompslomp, terwijl het moet gaan over de veiligheid en de prestatie van de hulpmiddelen.

Het verlengen van de termijnen voor MDR-goedkeuring is dus zeer welkom om fabrikanten hun technische documentatie in een status van state-of-the-art te brengen. Maar fabrikanten moeten nu niet gaan denken dat ze weer alle tijd van de wereld hebben. Ten eerste is het besluit nog niet genomen, het is nog maar een voorstel. Ten tweede, moet ook onder het huidige voorstel het technische dossier zijn ingediend voor 26mei 2024. Ten derde, kan veel tijd en geld bespaard worden als fabrikanten de aanwijzingen vanuit de Team NB position paper gaan toepassen. Deze position paper geeft veel duidelijkheid, maar nog niet voldoende op alle punten. Daarvoor is meer ondersteuning nodig. Ook daarvoor moeten we de tijd gebruiken. En natuurlijk help ik mijn klanten er graag bij om hun tijd goed te gebruiken.

Systemen en behandelingspakketten

Bedrijven zijn zich er misschien niet van bewust dat zij combinaties van hulpmiddelen in de handel brengen die op grond van artikel 22 van de MDR kwalificeren als systeem of behandelingspakket. Veel hulpmiddelen zijn bestemd om in combinatie met andere hulpmiddelen of producten te worden gebruikt. Dit wordt dan aangegeven in het beoogde gebruik van het hulpmiddel en tijdens de ontwerp verificatie en validatie wordt vastgesteld dat de producten interoperabel en compatibel zijn. Dat maakt het hulpmiddel niet direct een onderdeel van een systeem of een behandelingspakket. De producten die in combinatie worden gebruikt kunnen elk afzonderlijk gelabeld en onder hun eigen CE-markering in de handel worden gebracht, waarbij de gebruiker in de gebruiksaanwijzing informatie ontvangt over de hulpmiddelen of andere producten waarmee het hulpmiddel gebruikt kan worden. Het is aan de gebruiker de eventuele restricties te volgen. Maar als de hulpmiddelen samen verpakt zijn of specifiek bedoelt zijn om alleen in combinatie met andere producten te worden gebruikt, dan is artikel 22 voor systemen en behandelingspakketten van toepassing.

Verordening (EU) 2017/745 (MDR) artikel 2 definieert systemen en behandelingspakketten als volgt:

Behandelingspakket: een combinatie van producten die samen zijn verpakt en in de handel worden gebracht om te worden gebruikt voor een specifiek medisch doeleind.

Systeem: een combinatie van producten die al dan niet samen zijn verpakt en bestemd zijn om onderling te worden gekoppeld of te worden gecombineerd om een specifiek medisch doeleind te bereiken.

Artikel 22 specificeert systemen en behandelingspakketten als een combinaties van ten minste één CE-gemarkeerd medisch hulpmiddel samen met andere CE-gemarkeerd medische of in-vitro diagnostische hulpmiddelen of samen met andere (niet medische) producten. De definitie is dus ruimer dan die in de MDD, die alleen toeliet om een combinatie van medische hulpmiddelen als systeem of behandelingspakket te bestempelen. Niet-medische producten die worden gebruikt in een systeem of behandelingspakket moeten in overeenstemming zijn met de regelgeving die op deze producten van toepassing is. Voorbeelden van dergelijke regelgeving zijn EU-verordeningen en EU-richtlijnen, zoals REACH (1907/2006/EG) en de richtlijn radioapparatuur (2014/53/EU). De niet-medische producten moeten in het kader van een medische procedure noodzakelijk zijn of hun aanwezigheid moet anderszins gerechtvaardigd zijn.

Volgens de definities kan een combinatie van producten zowel een systeem als een behandelingspakket zijn. Voorbeelden van combinaties van producten die zowel systemen als behandelingspakketten zijn:

• Elektro chirurgische apparaten verpakt samen met hoogfrequente elektroden
• Botimplantaten verpakt samen met botcement of het chirurgisch instrument dat nodig is bij de procedure
• Infuuspompen verpakt samen met wegwerpspuiten

Voorbeelden van combinaties van producten die systemen zijn, maar geen behandelingspakketten:

• Alle bovenstaande voorbeelden als de producten afzonderlijk worden verkocht, maar in overeenstemming met het beoogde gebruik moeten worden gecombineerd.

Voorbeelden van combinaties van producten die behandelingspakketten zijn, maar geen systemen:

• Bloeddrukmeter op de markt gebracht in een verpakking samen met een geschikt ontsmettingsmiddel
• Infuuspompen (medisch hulpmiddel) en software voor het regelen van infuuspompparameters (accessoire) die samen in één verpakking op de markt worden gebracht

Er zijn een aantal situaties waarin een combinatie van producten niet als een systeem of behandelingspakket wordt beschouwd:

• Als ze hulpmiddelen bevatten die niet van een CE-markering zijn voorzien (bijvoorbeeld alleen door de FDA of een andere autoriteit toegelaten tot hun markt)
• Als de gekozen combinatie niet compatibel is met het beoogde gebruik van één van de producten
• Als de sterilisatie niet overeenkomstig de instructies van de fabrikant is uitgevoerd.
• Combinaties van medische hulpmiddelen en geneesmiddelen of biologische producten worden beschouwd als “combinatieproducten” en vallen niet onder de definitie van “systemen en behandelingspakketten”.

In deze gevallen wordt het systeem of behandelingspakket behandeld als een op zichzelf staand hulpmiddel en moet het worden onderworpen aan de conformiteitsbeoordelingsprocedure overeenkomstig artikel 52. De samensteller van het systeem moet de voor de fabrikanten noodzakelijke verplichtingen op zich nemen.

IEC 60601-1 heeft het ook over systemen, of beter gezegd “medisch elektrische systemen” (kortweg ME-systemen). Het definieert deze als volgt.

“Combinatie, zoals gespecificeerd door de fabrikant, van apparatuur, waarvan er ten minste één een medisch elektrisch systeem is dat moet worden onderling verbonden door een functionele verbinding of door gebruik te maken van een meervoudig stopcontact”

ME systemen worden niet noodzakelijkerwijs door de fabrikant geleverd als “systemen” zoals bedoelt in de MDR. De fabrikant kan een ME-systeem leveren als een medisch hulpmiddel dat uit verschillende “componenten” bestaat of als een systeem zoals gedefinieerd door de MDR.

De MDR vereist geen conformiteitsbeoordeling van het samenstel. Artikel 22, lid 1 vereist een verklaring van de samensteller, die bevestigt dat hij heeft gecontroleerd dat de producten, wanneer gebruikt overeenkomstig de instructies van de fabrikant, interoperabel en compatibel zijn. Bovendien moet worden vermeld dat het systeem of het behandelingspakket door hen is verpakt en dat de verpakking de informatie bevat die door de oorspronkelijke fabrikanten van de opgenomen hulpmiddelen/producten is verstrekt. Ten slotte wordt in de verklaring bevestigd dat de activiteit van het combineren van hulpmiddelen als systeem of behandelingspakket onderworpen is aan passende methoden voor interne monitoring, verificatie en validering.

Volgens artikel 29 moet aan een systeem of behandelingspakket een eigen Basic UDI-DI worden toegewezen en moeten de kerngegevenselementen in EUDAMED worden ingevoerd, zie artikel 29, lid 2. Fabrikanten van systemen en behandelingspakketten moeten ze zich ervan bewust zijn dat dit een specifieke rol is in EUDAMED en moeten ze een specifiek Single Registration Number (SRN) aanvragen. Alleen met zo’n SRN kunnen ze meerdere UDI’s in EUDAMED combineren. Een UDI-DI kan ook alleen maar aan één enkel Basic UDI-DI worden gekoppeld. Dus de medische hulpmiddelen in een systeem of behandelingspakket moeten ook specifiek bedoelt zijn voor dat ene systeem of behandelingspakket en niet ook bedoelt zijn voor zelfstandig gebruik.

Bijlage VI, deel C, punt 3.7, schrijft voor dat systemen en behandelingspakketten hun eigen UDI toegekend krijgen. Punt 6.3.3 beschrijft vervolgens de plaatsing van de UDI-drager op systemen of behandelingspakketten:

a) de UDI-drager van een systeem of behandelingspakket wordt in beginsel aan de buitenkant van de verpakking aangebracht;

b) de UDI-drager is leesbaar, of in het geval van AIDC scanbaar, ongeacht of hij aan de buitenkant van de verpakking van het systeem of het behandelingspakket of aan de binnenkant van een transparante verpakking wordt geplaatst.

Op het behandelingspakket kan eenvoudig een afzonderlijk etiket worden gebruikt, terwijl de afzonderlijke componenten hun eigen etikettering behouden. De componenten van systemen hebben niet per definitie een gezamenlijke verpakking, ze kunnen elk in hun eigen verpakking op de markt worden gebracht met verwijzing naar hun beoogde toepassing in de context van het systeem. Veel voorkomende systemen zijn ME systemen in combinatie met hulpmiddelen voor eenmalig gebruik, bijvoorbeeld een infuuspomp met een elektrische voeding en een lijnset dat specifiek is ontworpen voor de infuuspomp. De pomp en de lijnset worden veelal niet samen verhandelt, omdat de pomp voor meerdere procedures gebruikt kan worden, terwijl de lijnset voor eenmalig gebruik is. Dat betekent dat het systeem met meerdere labels op de markt wordt gebracht: één voor de pomp en een ander voor de lijnset. Elk label omvat hetzelfde UDI-DI voor het systeem, en een afzonderlijke UDI-PI voor dat onderdeel of set van componenten. Dit voorbeeld laat zien dat het snel vrij complex kan worden om alle niveaus en vormen van UDI te identificeren. Het is daarom aan te raden om een goed begrip te ontwikkelen van hoe dit werkt en ervoor te zorgen dat de UDI-structuur grondig wordt gecontroleerd.

MDR artikel 22 lid 5 bepaalt dat het systeem of behandelingspakket niet van een aanvullende CE-markering mag worden voorzien, in overeenstemming met het niet noodzakelijk zijn van een conformiteitsbeoordeling. De MDR vereist bovendien dat het systeem of behandelingspakket de naam, geregistreerde handelsnaam of geregistreerd handelsmerk en het adres van de fabrikant van het systeem of behandelingspakket draagt. Het systeem of het behandelingspakket gaat vergezeld van de informatie (labels en gebruiksaanwijzing) als bedoeld in MDR bijlage I, punt 23. Bovendien definieert de MDR een bewaartermijn van 10 tot 15 jaar voor de verklaring.

Artikel 22 valt niet onder de verantwoordelijkheid van de aangemelde instanties. Dit is dus typisch iets dat onder de bevoegdheid van de bevoegde autoriteit valt en dit zal extra aandacht vragen op het moment dat een systeem, behandelingspakket of een onderdeel betrokken is bij een ernstig incident.

IEC 60601 – Essentiële prestaties, veiligheid en risicomanagement

IEC 60601 is een van reeks technische normen voor de veiligheid en essentiële prestaties van medische elektrische apparatuur. Hoewel het zich voornamelijk richt op elektromechanische apparaten, geldt het ook voor medische hulpmiddelen software. Het is een algemeen erkende norm waaraan de meeste, zo niet alle, bedrijven in medische apparatuur moeten voldoen.

Het concept van essentiële prestaties van een medisch hulpmiddel staat centraal in IEC 60601-1. Het is bedoeld als een output van het risicomanagement proces.

Elke functie die als essentiële prestatie wordt geïdentificeerd, moet worden gehandhaafd in geval van een enkele fout. Dit moet worden gevalideerd met behulp van toepasselijke tests die in de norm worden vermeld.

Essentiële prestaties worden gedefinieerd als

het vervullen van een klinische functie, anders dan die welke verband houdt met de basisveiligheid, waarbij verlies of degradatie boven de door de fabrikant gespecificeerde limieten resulteert in een onaanvaardbaar risico. Opmerking: Essentiële Prestaties zijn het gemakkelijkst te begrijpen door te overwegen of de afwezigheid of degradatie ervan zou resulteren in een onaanvaardbaar risico.

Voor het bepalen van welke functies behoren tot de essentiële prestatie, moeten de volgende stappen worden gezet

• Begin met alle functies
• Verwijder alle niet-klinische functies
• Verwijder alle functies die niet gebonden zijn aan het beoogde gebruik
• Bepaal of het verlies/degradatie van resterende functies tot een onaanvaardbaar risico leidt

Voor alle functies waar verlies of degradatie tot een onaanvaardbaar risico leidt is de essentiële prestatie de prestatie die nodig is om het risico aanvaardbaar te houden. IEC 60601-1 sectie 4.3 gaat in op een aanpak van hoe te bepalen wat essentiële prestaties zijn. Het is bedoeld als een risico gebaseerde aanpak, waarbij storingen die resulteren in onaanvaardbare risico’s wijzen op essentiële prestaties.

Maar, zoals vereist door ISO 14971, onaanvaardbaar risico is per definitie, nou ja, niet acceptabel. De fabrikant moet het risico verminderen om het op een aanvaardbaar niveau te brengen. Dus na mitigatie moeten alle risico’s acceptabel zijn. Betekent dit dat er dus in principe geen essentiële prestaties zijn?

Tegelijkertijd kunnen de risiconiveaus vóór mitigatie aanzienlijk hoog worden gescoord als gevolg van onzekerheid in het ontwerp en gebrek aan gegevens. Velen van hen zouden zich op een onaanvaardbaar niveau kunnen bevinden. Dit kan dan resulteren in een onnodige hoeveelheid essentiële prestaties.

Bijlage A van IEC 60601-1 geeft enig inzicht in een evenwichtige bepaling van essentiële prestaties. Het suggereert dat het opstellen van een lijst met gevaren, gevaarlijke situaties en schades en deze vervolgens te scoren op ernst van de schade (S), de kans op een gevaarlijk situatie (P1) en de kans dat de gevaarlijke situatie leidt tot schade (P2). Hiervoor wordt gebruikelijk een ontwerp risicoanalyse (dFMEA) uitgevoerd. Een essentiële prestatie kan worden vastgesteld door het beoordelen van de kans dat de gevaarlijke situatie leidt tot schade en de ernst van deze schade (P2 x S), dus door feitelijk aan te nemen dat de kans op een gevaarlijk situatie (P1) 100% is. De fabrikant moet vervolgens acceptatie criteria vaststellen voor de risico’s (P2 x S) in geval van verlies van functionaliteit (P1 = 100%). Zowel de kans dat een gevaarlijkse situatie tot schade leidt en de ernst van deze schade zijn vaak niet te beperken door de medische apparatuur. Let wel, P1 is de kans op een gevaarlijke situatie, en bestaat in feite uit de kans op een storingsomstandigheid en de mate van blootstelling aan de effecten van deze storingsomstandigheid. Detectiemaatregelen, zoals alarmfunctie reduceren de mate van blootstelling en dus de P1.

P1 vaststellen op 100% gaat uit van het ontbreken van beschermende maatregelen of informatie over de veiligheid, maar ook van het ontbreken van inherente veiligheid van het ontwerp. Deze aanpak werkt goed voor functies die wel of niet werken. Software gedreven functies werken vaak op die manier: ze doen het wel, of ze doen het niet. Met andere woorden, er kan sprake zijn van verlies van deze functie, maar er geen sprake degradatie van een dergelijke functie; gedeeltelijk verlies van de inherente veiligheid.

Maar veel functies kennen een mate van functioneren en kunnen wel degraderen. De gevaarlijke situatie wordt dan beschreven als het in onvoldoende mate aanwezig zijn van een bepaalde functionaliteit. Het risico (P1 x P2 x S) kan worden vastgesteld in afwezigheid van risico beperkende maatregelen. Dus, bijvoorbeeld, zonder de werking van alarmen onder enkelvoudige storingsomstandigheden. P1 wordt dan volledig bepaald door de kans op onvoldoende prestatie, waarbij de mate van blootstelling op 100% wordt gesteld.

Welke methode de fabrikant ook gebruikt, het moet resulteren in  een lijst van basiskenmerken zijn zonder welke het apparaat “te gevaarlijk” zou zijn om te gebruiken. De normen specificeren ook dat basisveiligheidseisen, die onder de verschillende clausules vallen, niet als essentiële prestaties moeten worden beschouwd en niet als zodanig mogen worden vermeld. De resulterende essentiële prestaties is een beknopte lijst en het is niet ongebruikelijk dat apparaten geen essentiële prestaties hebben.

Gebruiksaanwijzingen: Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen

In de gebruikshandleiding van een medisch hulpmiddel moeten volgens de algemene eisen voor veiligheid en prestatie van de MDR het volgende omvatten:

23.1g restrisico’s waarvan mededeling aan de gebruiker en/of een andere persoon is voorgeschreven, moeten als beperkingen, contra-indicaties, voorzorgsmaatregelen of waarschuwingen worden vermeld in de door de fabrikant geleverde informatie;

Voorzorgsmaatregel en waarschuwing zijn termen zijn die vaak worden gebruikt, niet alleen in de regelgeving, maar ook in het gewone spraakgebruik. Velen van ons zijn vaag bekend met de betekenis van elke term, maar wanneer ons wordt gevraagd om we het verschil tussen de twee kunnen duiden, dan moeten we het antwoord schuldig blijven. Dit komt vooral door het feit dat de woorden door elkaar en synoniem worden gebruikt. Hoewel ze misschien hetzelfde idee betekenen, is er een subtiel onderscheid tussen de twee. Dit vraagt om een uitleg van beide termen.

Regelgeving voor medische hulpmiddelen, ISO 20417 Medische hulpmiddelen – Door de fabrikant te verstrekken informatie, GHTF/SG1/N70:2011 Label and Instructions for Use for Medical Devices; allen gebruiken ze de termen waarschuwing (warning) en voorzorgsmaatregel (precaution of caution). Maar een definitie van de term wordt niet gegeven.

Het woordenboek definieert de term waarschuwing als een verklaring die een risico op ernstige schade of ongeluk aangeeft. In feite, wanneer we de term waarschuwing horen, associëren we deze automatisch met een bedreiging. Over het algemeen zien we een waarschuwing dus als een vorm van kennisgeving die onze aandacht vraagt voor een ernstige bedreiging. Simpel gezegd, het dient als een ‘stop’-teken, dat ons aangeeft iets te vermijden. Een waarschuwing heeft een dwingend karakter.

Voorzorgsmaatregel duidt op een vorm van actie van de kant van de gewaarschuwde persoon. In tegenstelling tot een waarschuwing, die een kennisgeving is, verwijst voorzorgsmaatregel naar het uitoefenen van een zekere mate van zorgvuldigheid. Als de term voorzorgsmaatregel wordt gebruikt, is dit bedoelt als advies om voorzichtig of waakzaam te zijn of om goed op te letten bij het uitvoeren van een bepaalde handeling. Het doel van een voorzorgsmaatregel is om risico’s, schade of schade van welke aard dan ook te minimaliseren.

Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen in gebruiksaanwijzingen identificeren schade of potentiële schade die kan optreden bij de patiënt, gebruiker of bereider tijdens het gebruik van het medisch hulpmiddel. Een typische voorzorgsmaatregel waarschuwt voor aandoeningen die schade kunnen veroorzaken. “Bescherm het hulpmiddel tegen hitte” is een voorbeeld waarbij hitte het hulpmiddel kan beschadigen waardoor het onbruikbaar wordt. Een waarschuwing is een bekende schade die zal optreden als geen voorzorgsmaatregel getroffen wordt. ” Handvat is heet: gebruik thermisch beschermende handschoenen” is een waarschuwing om te beschermen tegen brandwonden die kunnen optreden door het hanteren van hete items van bijvoorbeeld een stoomsterilisator. Je ziet dat in het voorbeeld de waarschuwing bestaat uit een identificatie van het gevaar (Handvat is heet) en de bijbehorende voorzorgsmaatregel (Gebruik thermisch beschermende handschoenen).

Betekent dat nu dat elk restrisico moet worden voorzien van een waarschuwing. In de praktijk worden waarschuwing alleen opgenomen als een gevaarlijke situatie, indien niet vermeden, kan leiden tot de dood of ernstig letsel. Indien een gevaarlijke situatie, indien niet vermeden, kan leiden tot licht of matig letsel, wordt alleen de voorzorgsmaatregel vermeld. Vandaar dat je vaak als definitie tegenkomt dat een waarschuwing een ernstig risico aangeeft en een voorzorgsmaatregel een gering of matig risico.

Een bijzondere waarschuwing of voorzorgsmaatregel is de contra-indicatie. Een contra-indicatie is elke aandoening of omstandigheid waarbij het gebruik van een specifiek hulpmiddel niet wordt geadviseerd omdat het de persoon zou kunnen schaden. Er zijn 2 soorten contra-indicaties, absoluut en relatief.

• Absolute contra-indicatie: Een absolute contra-indicatie is een situatie die toepassing van het hulpmiddel af te raden maakt..
• Relatieve contra-indicatie: Een relatieve contra-indicatie is een aandoening die een bepaalde behandeling of procedure enigszins af te raden maakt, maar deze niet uitsluit. Röntgenfoto’s tijdens de zwangerschap zijn bijvoorbeeld relatief gecontra-indiceerd (vanwege bezorgdheid over de zich ontwikkelende foetus), tenzij de röntgenfoto noodzakelijk is, en het klinisch voordeel dus opweegt tegen het risico. Hier is dus eerder sprake van een voorzorgsmaatregel.

Sommige mensen geloven dat waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen alleen worden gebruikt om juridische bescherming te bieden. Inderdaad, fabrikanten kunnen en zijn aansprakelijk gesteld voor het “niet waarschuwen”; het toevoegen van waarschuwingen neutraliseert deze claim. Om actiebereidheid ten behoeve van het voorkomen van schade of letsel te bereiken is het van belang de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen goed te formuleren.

Een conventie is om de aandacht te vestigen op een waarschuwing met behulp van een signaalwoord. De primaire opties zijn ‘GEVAAR’, ‘WAARSCHUWING’ en ‘VOORZICHTIG’. De keuze van het signaalwoord hangt af van de kans dat iemand schade kan oplopen en de ernst van de schade. “GEVAAR” duidt op een levensbedreigende situatie in het geval van blootstelling aan het gevaar. “WAARSCHUWING” geeft aan dat een gevaar dat ernstig kan verwonden of doden in het geval van blootstelling eraan. En ten slotte duidt “VOORZICHTIG” op een kans op lichte tot matige schade. De meeste mensen kennen het signaalwoordhiërarchie misschien niet per se, maar begrijpen het punt intuitief.

Naast het trekken van de aandacht met behulp van een signaalwoord, is het gebruikelijk om het gevaar (bijv. “Hoogspanning”) of de veiligheidsdoelstelling (“Brandwonden voorkomen”) te vermelden en een gedrag te verbieden (bijv. “Verwijder paneel niet”) of veilig gedrag aan te moedigen (bijv. “Gebruik een veiligheidsbril”).

Het is moeilijk om met zekerheid vast te stellen of een waarschuwing onveilig gedrag afschrikt of veilig gedrag bevordert. Het is echter mogelijk om te bepalen of een waarschuwing effectief het beoogde bericht communiceert. U kunt mensen bijvoorbeeld vragen om afbeeldingen in één oogopslag te interpreteren en mensen waarschuwingsteksten te laten lezen en interpreteren. Deze evaluatiemiddelen kunnen ontwerpers helpen waarschuwingen te verfijnen en uiteindelijk miscommunicatie te voorkomen. Deze verificatie is onderdeel van de usability engineering.

Daarna is de uitdaging om de waarschuwing te plaatsen waar deze wordt opgemerkt wanneer het bericht relevant is, wat meestal in de verwachte gezichtslijn van de gebruiker is wanneer de kans op blootstelling aan het bijbehorende gevaar het grootst is en waarschuwingsgedrag noodzakelijk is. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen kunnen in de labels op producten en verpakkingen worden gebruikt, waarbij ze worden aangegeven door middel van symbolen. Het is van cruciaal belang dat gebruikers elk symbool begrijpen, en dus wordt opgenomen in de symbolen legenda van de gebruiksaanwijzing.

Biocompatibiliteit van hulpmiddelen die in contact komen met de intacte huid

Eén van de vele aandachtpunten binnen de MDR is de biocompatibiliteit van de materialen waaruit een medisch hulpmiddel is samengesteld. De wetenschap rondom het vaststellen van de biologische veiligheid (biocompatibiliteit, verdraagzaamheid) van deze materialen is enorm gegroeid. Dit heeft geleid tot nieuwe en herziene normen in de ISO 10993 serie. Voor het vaststellen van de biologische veiligheid zijn de verwachtingen ten aanzien van de technische documentatie ten behoeve van de MDR conformiteitsbeoordeling dan ook aanzienlijk toegenomen, wat tot problemen kan leiden bij legacy-producten waarbij de wetenschappelijke ontwikkelingen niet zijn gevolgd.

De mate waarin de biocompatibiliteit moet worden vastgesteld hangt af van het beoogde gebruik, met name op welke wijze het met het lichaam in contact komt en voor hoe lang. De normen houden hier rekening mee. De meeste medische hulpmiddelen komen in contact de onbeschadigde huid. Het is in dit kader een geweldig orgaan omdat het ons lichaam beschermt tegen allerlei indringers. Maar de huid is niet volledig ondoorlaatbaar. En dus moet nog steeds worden vastgesteld of de materialen waaruit het medisch hulpmiddel is samengesteld en waarmee de huid in contact komt, niet leiden tot ongewenste (huid)reacties of dat deze materialen als toxisch moeten worden beschouwd.

Nu komen we in ons dagelijks leven voortdurend via de huid in contact met allerlei materialen die zijn verwerkt in een veelheid aan producten: kleding, meubilair, apparatuur, speelgoed, vloeistoffen, enzovoort. Maar voor dergelijke producten geldt geen biocompatibiliteitseis. Voordat nieuwe chemicaliën op de markt mogen worden gebracht wordt de toxiciteit onderzocht om ongewenste schade aan de gezondheid en het milieu te voorkomen. Deze chemicaliën kunnen vervolgens op basis van de gegevens in het veiligheidsinformatieblad worden toegepast voor het samenstellen en fabriceren van gebruiksgoederen. Voorbeelden van medische hulpmiddelen die in contact komen met een intacte huid zijn alle medische apparatuur die met de hand wordt bediend, elektroden, externe prothesen, fixatie- en compressieverbanden, enzovoort. Waarom is dan een biologische evaluatie noodzakelijk voor deze medische hulpmiddelen?

Dat moet de FDA ook hebben gedacht. In oktober 2020 heeft de Amerikaanse FDA een (concept)richtlijn uitgegeven, getiteld: Select Updates for Biocompatibility of Certain Devices in Contact with Intact Skin. Het belangrijkste punt van deze richtsnoeren is dat fabrikanten geen biologische testen hoeven uit te voeren, mits aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan. Dit is een goed moment om te kijken naar die richtlijn, de beperkende voorwaarden, de wetenschap erachter en hoe fabrikanten er het beste gebruik van kunnen maken.

De FDA heeft het biocompatibiliteitsrisico van een aantal veelgebruikte polymeren en stoffen als laag vastgesteld op basis van een geschiedenis van veilig gebruik in medische hulpmiddelen voor deze materialen. Aangezien deze materialen worden beschouwd als een laag risico op biocompatibiliteit wanneer ze in contact komen met een intacte huid, kan het veiligheidsinformatieblad worden gebruikt voor de conformiteitsbeoordeling in plaats van het uitvoeren van biocompatibiliteitstests. Deze aanpak komt overeen met de principes van de 3V’s – om het gebruik van in vivo testen te verminderen, te verfijnen en te vervangen wanneer haalbaar, zoals beschreven in ISO 10993-2: 2006. De genoemde polymeren en stoffen zijn:

Synthetische polymeren:

• Acrylonitril butadieen styreen (ABS);
• Uitgeharde epoxylijmen;
• fluorpolymeren, waaronder polytetrafluorethyleen (PTFE), geëxpandeerd polytetrafluorethyleen (ePTFE), polyvinylideenfluoride (PVDF) en gefluoreerd ethyleenpropyleen (FEP);
• High impact polystyreen (HIPS);
• Polyamiden, met inbegrip van nylon;
• Polybutyleentereftalaat (PBT);
• Polycarbonaat (PC);
• Polyetheretherketon (PEEK);
• Polyether imide (PEI);
• Polyethyleen, waaronder polyethyleen met lage dichtheid (LDPE) en polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE);
• Polyethyleentereftalaat (PET);
• Polymethylmethacrylaat (PMMA);
• Polyoxymethyleen (POM);
• Polyfenolenulfon (PPSU);
• Polypropyleen (PP);
• Polyurethaan (PU); of
• Siliconen (elastomeren)

Stoffen:

• Polyurethaan stoffen, waaronder Lycra;
• Katoenen stoffen;
• Polyamidestoffen, waaronder nylon; of
• Zijden stoffen

De richtlijn is alleen van toepassing op hulpmiddelen die, ongeacht de contactduur, in contact komen met een intacte huid. Hulpmiddelen voor indirect huidcontact zijn uitgesloten van deze richtlijn. In deze hulpmiddelen wordt indirect contact gemedieerd door een vloeibaar medium dat uitloogbare stoffen van het hulpmiddel naar de intacte huid transporteert.

Er is een lijst met zes uitsluitingen:

• Materialen die niet in de bovenstaande lijst worden vermeld, inclusief nieuwe materialen en bulkmetalen;
• Hulpmiddelen die zijn opgeslagen in of die vloeistoffen of crèmes bevatten;
• Hulpmiddelen vervaardigd uit in-situ polymeriserende materialen, absorbeerbare materialen of hydrogels;
• Hulpmiddelen die in contact komen met een geschonden of aangetaste huid;
• Herverwerkte hulpmiddelen voor eenmalig gebruik; en
• Lijmen om een hulpmiddel rechtstreeks op de huid te bevestigen.

Materiaalwetenschappers zullen onmiddellijk opmerken dat genoemde “synthetische polymeren” macromoleculen zijn die een relatief lage chemische reactiviteit hebben in vergelijking met hun grootte. Vandaar dat ze vaak biologisch “inert” zijn. Ze worden echter zeer zelden in hun pure vorm gebruikt en commerciële harsen bevatten altijd enkele toevoegingen, zoals antioxidanten, UV-stabilisatoren, en andere functionele additieven. Dergelijke additieven kunnen een groter potentieel voor (biologische) reactiviteit hebben dan het basispolymeer, maar ze zijn aanwezig in lage concentraties en worden meestal geselecteerd op hun stabiliteit en compatibiliteit met het polymeer. Hierdoor is er een relatief laag risico dat dergelijke additieven uit het eindproduct migreren. Dit zorgt ervoor dat de FDA zich enigszins comfortabel voelt over het gebruik ervan onder iets minder strenge omstandigheden. Het risico van kleuren of verven van de polymeren en stoffen wordt niet meegenomen in de richtlijn. De mate waarin de kleurstoffen chemisch beschikbaar zijn moet in de technische documentatie worden beschreven. Het kleuren van plastic componenten gebeurt over het algemeen door de kleurstof met het materiaal te vermengen voor de omzetting in het gegoten of geëxtrudeerde product. Als de kleurstoffen (gelijkmatig) over het materiaalvolume zijn verdeeld, is de beschikbaarheid aan/aan de oppervlakte relatief laag. In het ruwe materiaal verwerkte kleurstoffen hebben dus een relatief laag biologisch risico, maar deeltjes kunnen migreren en moleculen kunnen worden uitgeloogd. Deze fenomenen moeten door de fabrikant worden beoordeeld in de risicoanalyse.

Een opmerkelijk polymeer dat ontbreekt in de lijst is Polyvinylchloride (PVC). Er kunnen meer dan één reden hiervoor zijn, maar twee redenen komen onmiddellijk in je op:

• het vinylchloridemonomeer is giftig bij relatief lage doses en
• het polymeer is vaak sterk geplastificeerd (tot 60% weekmaker), dat de neiging heeft om naar buiten te migreren. Weekmakers behoren tot de zeer zorgwekkende stoffen (stoffen die carcinogeen (kankerverwekkend), mutageen (genotype-veranderend), reprotoxisch (van invloed op normale voortplanting) of hormoon-ontregelend zijn.

De stoffenlijst bevat eveneens geen polyester, een veel voorkomend kledingvezel. PET, het basispolymeer waaruit bijna alle polyestervezels zijn gemaakt, is echter wel opgenomen in de polymeerlijst. Polyestervezel is door zijn fabricageproces qua samenstelling niet altijd goed beheerst. Het toenemende gebruik van gerecyclede grondstoffen in de textielvezelindustrie draagt ook bij aan de onzekerheid over de samenstelling. Omdat polyestervezel zeer gemakkelijk te verven is, zijn er ook zeer veel kleurstoffen, inclusief toxische, beschikbaar. Daarom is het redelijk dat polyesters niet als stof zijn inbegrepen.

Volgens ISO 10993-1, tabel A.1 hebben alle huidcontacthulpmiddelen dezelfde “eindpunten voor biologische evaluatie” (schade), namelijk: cytotoxiciteit, sensibilisatie en irritatie. Het is interessant om op te merken dat de testmethoden voor elk van de genoemde schades (zie respectievelijk ISO 10993-5, -10 en -23) een methode bevatten voor direct contact tussen het testartikel en het testsysteem. Niettemin is het veel gebruikelijker om testmethoden toe te passen die extracten (polair en apolair) van het testartikel gebruiken. Extractie van het testartikel verhoogt de gevoeligheid van het testsysteem door de beschikbaarheid van de uitgeloogde stoffen te vergroten. Extractie is echter geen goede weergave van de klinische realiteit van direct contact met de intacte huid. In klinische toepassingen is er over het algemeen geen vloeibare fase aanwezig waarna stoffen uit het hulpmiddel kunnen lekken. In sommige gevallen kan zweet aanwezig zijn, maar dit is grotendeels polair (dus niet-polaire extracten zijn niet relevant) en zou niet erg vaak voorkomen.

Onderzoek naar de biocompatibiliteit moet worden gepland en uitgevoerd op basis van een risicoanalyse van de biologische veiligheid van toegepaste materialen. Het niet uitvoeren van biologische veiligheidstesten moet hierin worden verantwoord, door minimaal de volgende informatie hierin op te nemen:

• Een lijst van materialen die worden gebruikt om het apparaat te vervaardigen met direct of indirect huidcontact;
• Een verklaring (bijv. literatuuronderzoek en analyse van incidentmeldingen bij overheden (vigilantie-databases)) waarin wordt bevestigd dat de vermelde materialen een gedocumenteerde geschiedenis hebben van veilig gebruik in op de markt gebrachte medische hulpmiddelen in contact met een intacte huid;
• Een verklaring waarin wordt bevestigd dat geen van de hierboven vermelde uitsluitingen van toepassing zijn;
• Ongunstige biologische reacties van hulpmiddelen zoals irritatie- of sensibilisatiereacties die in de loop van een klinisch onderzoek en gebruik zijn gevonden, indien van toepassing;
• Een verklaring waaruit blijkt dat de fabrikant in de technische documentatie heeft beschreven hoe biocompatibiliteitsrisico’s voor het hulpmiddel zijn beheerst waarmee kan worden gemotiveerd dat biologische veiligheidstesten en een gedetailleerde verantwoording van het vervaardigingsproces niet nodig zijn; en
• Voorzorgsmaatregelen in de gebruikshandleidingen voor verzorgers om patiënten te beoordelen op bijwerkingen zoals irritatie en sensibilisatie voor het medische hulpmiddel.
• Een passend plan post-market surveillance om mogelijke problemen met betrekking tot biologische veiligheid vroegtijdig te identificeren. Op basis van de categorisering van de apparaten zouden klachten met betrekking tot irritatie en sensibilisatie (d.w.z. erytheem, oedeem, irritatie, sensibilisatie, allergie, immuunrespons) het meest relevant zijn voor monitoring.
• Daarnaast moeten kwaliteitsborgingscontroles ervoor zorgen dat wijzigingen in materiaalleveranciers, materialen, productieprocessen, ontvangstcontrolespecificaties en specificaties van eindproducten geen invloed hebben op de biocompatibiliteit van het eindproduct.

Extra voorzorgen moeten worden genomen voor hulpmiddelen voor geïndiceerd gebruik bij pasgeborenen of zwangere vrouwen of gebruik in combinatieproducten (biologisch of geneesmiddel). Daarnaast moeten fabrikanten zich goed bewust zijn van, en daarom zeer voorzichtig zijn met, de aanzienlijke complexiteit van afwerkingsprocessen die deeltjes of residuen kunnen achterlaten. Een grondig inzicht in het productie- en afwerkingsproces wordt ten zeerste aanbevolen.

Over het algemeen is de FDA richtlijn een zeer nuttig document voor het verantwoorden van de noodzaak voor biologische veiligheidstesten. Ook al is het nog slechts een richtlijn in conceptfase en heeft deze alleen betrekking op de beoordeling van de technische documentatie door de FDA, vormen de wetenschappelijke uitgangspunten een goede basis voor de risicobeoordeling met betrekking tot de biologische veiligheid.

Het vaststellen van de state-of-the-art van een medische hulpmiddelen

Het vaststellen van state-of-the-art is een belangrijk onderdeel van de technische documentatie die voor medische hulpmiddelen wordt vereist door de MDR. Nieuwe state-of-the-art vereisten onder MDR creëren uitdagingen voor fabrikanten.

Allereerst is het goed om vast te stellen wat state-of-the-art betekent, en wat het vooral niet betekend. De term “state-of-the-art” komt 12 keer voor in de MDR. Maar een definitie wordt er niet gegeven. Dat leidt tot veel verwarring. Sommige fabrikanten verwachten dat ze op basis van de vereisten, de best in class moeten zijn als het gaat om de stand van de techniek, omdat state-of-the-art gewoonlijk wordt gedefinieerd als de meest innovatieve technologie of de nieuwste functie. De state-of-the-art met betrekking tot de MDR impliceert echter niet de meest technologisch geavanceerde oplossing. Voor het eerst vermeld op pagina 9 van de MEDDEV 2.7/1 guidance document, verwijst de state-of-the-art in deze context naar de huidige stand (of huidige kennis) van vergelijkbare behandelingsopties. Een andere manier om erover na te denken is door te vragen “wat is momenteel en algemeen aanvaard als een goede praktijk?” MDCG 2020-6 (refererend naar IMDRF/GRRP WG/N47) geeft de volgende definitie van de state-of-the-art:

Ontwikkelde fase van de huidige technische capaciteit en / of geaccepteerde klinische praktijk met betrekking tot producten, processen en patiëntbeheer, gebaseerd op de relevante geconsolideerde bevindingen van wetenschap, technologie en ervaring.

State-of-the-art belichaamt dus wat momenteel en algemeen wordt geaccepteerd als goede praktijken in de medische technologie. De hier beschreven state-of-the-art wordt daarom soms de “algemeen erkende state of the art” genoemd. Het verwacht een medisch hulpmiddel die minimaal dezelfde borging van veiligheid en prestatie biedt dan reeds op de markt beschikbare alternatieven. Het doel van de state of the art analyse is om de aanvaardbaarheid van het medische hulpmiddel aan te tonen op basis van de huidige kennis.

Aangemelde instanties zullen de technische documentatie beoordelen op bewijs van state-of-the-art. Als er toepasselijke internationale productnormen gepubliceerd, dan kan overeenstemming met deze minimale eisen worden gebruikt om state-of-the-art te bereiken. Maar dit is niet voldoende. Het gaat uiteindelijk om de ervaringen met het hulpmiddel in de medische praktijk. State-of-the-art moet uiteindelijk met behulp van klinische gegevens worden vastgesteld en vastgelegd in het klinische evaluatie report en up-to-date gehouden door middel van post-market surveillance activiteiten. De state-of-the-art klinische evaluatie moet het hulpmiddel dat wordt beoordeeld tegen de huidige kennis van het medische veld, de zorgstandaard en de beschikbare behandelingsopties.

Hoeveel gegevens zijn nodig om state-of-the-art aan te tonen? Een veelgemaakte fout is dat de klinische evaluatie zich beperkt tot het vaststellen van de baten-risico verhouding van het eigen hulpmiddel. State-of-the-art wil nu juist zeggen dat de baten-risico verhouding van het hulpmiddel wordt afgezet tegen de baten-risico verhouding van andere hulpmiddelen en therapeutische alternatieven. Fabrikanten moeten definiëren waar hun hulpmiddel zich in het klinische zorgpad bevindt en hoe het zich verhoudt tot de andere hulpmiddelen en therapeutische alternatieven. De hierboven genoemde MDCG 2020-6-richtlijn zegt hierover:

Evaluatie van de state-of-the-art, inclusief evaluatie van klinische gegevens van vergelijkbare hulpmiddelen. Gegevens van vergelijkbare hulpmiddelen kunnen ook belangrijk zijn om vast te stellen of het hulpmiddel onder evaluatie en soortgelijke hulpmiddelen behoren tot de groep apparaten die worden beschouwd als gevestigde technologieën.

Gegevens van vergelijkbare hulpmiddelen kunnen worden gebruikt om de mate van alomtegenwoordigheid van het ontwerp, gebrek aan noviteit, bekend veiligheids- en prestatieprofiel van een generieke groep hulpmiddelen aan te tonen. Hoe innovatiever het hulpmiddel, hoe meer onzekerheden er zullen zijn ten aanzien van de veilheid en prestate, en hoe meer bewijs nodig zal zijn om state-of-the-art aan te tonen.

Een benadering die fabrikanten hebben geprobeerd, is het uitwerpen van een breed net om alle potentieel relevante literatuur en andere bronnen voor klinische gegevens te identificeren en analyseren om de baten-risico verhouding te beschrijven. Deze aanpak is niet kosteneffectief en kost het veel tijd om uit te voeren. Het is duurder dan nodig is en levert een resultaat op dat niet in overeenstemming is met de verwachtingen van de aangemelde instanties. Klinische reviewers hebben tijdsbeperkingen, en hebben dus niet de capaciteit om volumes literatuur te beoordelen. Het kopiëren en plakken van tijdschriftartikelen of andere inhoud zal recensenten alleen maar overweldigen en resulteren in vragen voor verduidelijking en algemene vertragingen, vooral wanneer ze niet snel de antwoorden op hun vragen kunnen vinden. Klinische beoordelaars van aangemelde instanties hebben expertise op het gebieden van het medisch hulpmiddel. Ze zijn op de hoogte van de huidige best practices in hun specialisme. Het is dus zaak om hun van een overzichtelijke verantwoording van de state-of-the-art te voorzien.

Het citeren van reviewartikelen is een gangbare praktijk die fabrikanten gebruiken om efficiënt klinische informatie aan te leveren. De realiteit is echter dat de informatie verouderd is tegen de tijd dat ze worden gepubliceerd. Deze aanpak is niet voldoende om aan de verwachtingen van de aangemelde instanties te voldoen. Normen en richtlijnen kunnen ook verouderd zijn en geen weerspiegeling zijn van de dagelijkse klinische praktijk.

Literatuuronderzoek is de meest gebruikte methode die wordt gebruikt om state-of-the-art aan te tonen. Wanneer het echter onjuist wordt uitgevoerd, kunnen de resultaten onvoldoende zijn. Vooral als het medische hulpmiddel wordt gebruikt voor meerdere indicaties of door verscheidenheid aan gebruikersgroepen kan de hoeveelheid informatie overweldigend zijn. Elke artikel of elke melding in een database met incidentmeldingen, levert informatie. Het is zaak om hieraan betekenis te geven met betrekking tot het hulpmiddel dat onderwerp is van de klinische evaluatie. Het is dus zaak om je te focussen op relevante vragen uit de klinische praktijk. De medewerkers die het literatuuronderzoek uitvoeren, moeten voldoende kennis en ervaring hebben om te weten welke zoektermen ze moeten gebruiken en welke vragen ze moeten stellen om het literatuuronderzoeksprotocol te formuleren. Deze contextanalyse is het voornaamste doel van het klinisch evaluatie plan, één van de nieuwe vereisten in de MDR. Kennis van het hulpmiddel, hoe het in de praktijk wordt gebruikt en hoe deze de patiëntenzorg beïnvloeden is een belangrijke voorwaarde om uiteindelijk ook het verslag van de klinische evaluatie toegankelijk en gemakkelijk leesbaar maken voor de klinische en technische beoordelaars. Uiteindelijk hoef je slechts een antwoord te bieden op de relevante vragen en deze antwoorden met wetenschappelijk bewijs te ondersteunen. Aangemelde instanties verwachten meetbare en objectieve resultaten. Het extrapoleren van geschikte klinische eindpunten is echter moeilijk voor ingenieurs en niet-clinici. Medisch deskundigen kunnen deze kloof helpen overbruggen. Hun betrokkenheid is dan ook vereist.

Is er echter een hoge mate van noviteit, dan zal literatuur geen antwoord bieden. Literatuur geeft antwoorden uit het verleden en je wilt met je hulpmiddel een betere toekomst maken. In dat geval is het dus noodzakelijk om klinisch onderzoek uit te voeren. Om state-of-the-art te kunnen aantonen, is het nodig om de onderzoeksresultaten te kunnen vergelijken met de prestaties van de vergelijkbare hulpmiddelen of alternatieve behandelingen. Kan deze vergelijking niet worden gemaakt op basis van literatuur of andere publiekelijke informatie, dan moet een klinisch vergelijkingsonderzoek worden geprotocolleerd.

Het blijft niet bij het vaststellen van de state-of-the-art op het moment dat het hulpmiddel in de handel wordt gebracht. Gedurende de gehele levensduur van het product moet het worden bijgehouden. Fabrikanten moeten op de hoogte blijven van de ontwikkelingen in het specifieke veld, omdat state-of-the-art voortdurend verandert door nieuwe medische technologieën en behandelingen. Een deugdelijk post-market surveillance plan is essentieel om bij te blijven met de ontwikkelingen.

Elektronische gebruiksaanwijzingen voor medische hulpmiddelen

De Europese Commissie heeft wijzigingen aangebracht in de regels voor het verstrekken van elektronische gebruiksaanwijzingen (eIFUs) voor medische hulpmiddelen, de uitvoeringsverordening 2021/2226, heeft Verordening (EU) nr. 207/2012, die in 2012 werd gepubliceerd om het aanbieden van eIFUs mogelijk te maken, ingetrokken en vervangen. Fabrikanten die eIFUs willen (blijven) gebruiken in overeenstemming met de medische hulpmiddelen verordening (MDR), moeten de nieuwe Uitvoeringsverordening 2021/2226 bestuderen.

eIFUs bieden duidelijke voordelen: een enorme vermindering van de milieubelasting als gevolg van het papiergebruik en vermindering van de kosten voor de distributie. Bovendien overwint het de logistieke uitdagingen van papieren IFU’s, zoals voorraadbeheer en het op de hoogte blijven van IFU-updates. Maar het opzetten van een eIFU-systeem is ook een ingewikkeld proces.

Gevolgen voor de fabrikant

Er zijn geen grote wijzigingen zijn aangebracht in de lijst met hulpmiddelen die gebruik kunnen maken van eIFUs:

• Implanteerbare en actief implanteerbare medische hulpmiddelen en hun accessoires
• Vast geïnstalleerde medische hulpmiddelen en hun accessoires
• Medische hulpmiddelen en hun accessoires die zijn uitgerust met een ingebouwd systeem om de gebruiksaanwijzing weer te geven

Fabrikanten van deze hulpmiddelen mogen onder de volgende voorwaarden de gebruiksaanwijzing in elektronische vorm in plaats van in papieren vorm:

• De hulpmiddelen en accessoires zijn exclusief bedoeld voor gebruik door professionele gebruikers
• Het gebruik door andere personen is redelijkerwijs niet te voorzien

Voor software kunnen fabrikanten eIFU’s in de software zelf leveren.

Nieuwe regels

Allereerst is het belangrijk om te weten waarom de eIFU-verordening een update nodig had. De “oude” eIFU-regels werden gedefinieerd in termen van medische hulpmiddelen die op de markt werden gebracht in tijden van de medische hulpmiddelen richtlijnen (MDD) die in 2017 zijn vervangen door de medische hulpmiddelen verordening (MDR). Omdat de MDR veel meer en strengere regels invoerde, waren ook de bijbehorende voorschriften, zoals de eIFU-regelgeving, aan herziening toe.

Een van de regels die in de MDR is geïntroduceerd, is dat naast de documentatie, die wordt gedeeld met de zorgverlener, alle implantaatfabrikanten ook implantaatkaarten en informatie aan de patiënt moeten verstrekken. Volgens de verordening moet die patiëntinformatie worden gedeeld “op alle mogelijke manieren die snelle toegang tot die informatie mogelijk maken […]” . Het is duidelijk dat eIFU ideaal zou zijn om dit doel te dienen.

Een eIFU-website stelt fabrikanten in staat om informatie afzonderlijk te verspreiden aan zorgverleners als patiënten middels verschillende portalen, zodat deze gemakkelijk de voor hen relevante informatie kunnen verkrijgen.

Transparantie is een vereiste onder de nieuwe verordening. IFU websites kunnen ervoor te zorgen dat gebruikers, nadat ze een eIFU van de website hebben gedownload, op de hoogte kunnen worden gebracht van updates of corrigerende maatregelen met betrekking tot hun specifieke hulpmiddelen. Een abonnementsmodule, waarmee eindgebruikers zich eenvoudig kunnen abonneren op eIFU-updates en bijbehorende documentatie. Deze nieuwe functie zal worden afgestemd op de algemene verordening gegevensbescherming (AVG) van de EU.

In de vereisten van artikel 5 van Verordening 2021/2226 is bepaald dat voor hulpmiddelen met een vastgestelde vervaldatum, met uitzondering van implanteerbare hulpmiddelen, de fabrikant de eIFU beschikbaar moet houden voor gebruikers gedurende 10 jaar nadat het laatste hulpmiddel in de handel is gebracht, en ten minste twee jaar na het einde van de vervaldatum van het laatst geproduceerde hulpmiddel. Voor hulpmiddelen zonder gedefinieerde vervaldatum en implanteerbare hulpmiddelen moet de fabrikant de IFU’s in elektronische vorm beschikbaar houden voor de gebruikers gedurende 15 jaar nadat het laatste hulpmiddel in de handel is gebracht. Alle uitgegeven historische versies van eIFUs moeten beschikbaar zijn op websites. Als zodanig is versie-informatie essentieel.

Artikel 6, lid 3, heeft betrekking op de elementen die moeten worden opgenomen in de informatie over de toegang tot eIFUs. Waar verordening 207/2012 voorheen een unieke referentie en alle andere informatie vereiste die de gebruiker nodig had om de juiste eIFU te identificeren en rechtstreeks toegang te krijgen tot de juiste eIFU, vereist de nieuwe verordening de Basic UDI-DI en/of de UDI-DI (Unique Device Identification – Device Identifier) van het hulpmiddel, en alle aanvullende informatie aan de hand waarvan het hulpmiddel kan worden geïdentificeerd, met inbegrip van de naam en, indien van toepassing, het model.

Artikel 7, lid 2, voegt twee nieuwe vereisten toe voor websites waarmee eIFUs zullen worden verstrekt:

• beschermd tegen ongeoorloofde toegang tot en manipulatie van inhoud overeenkomstig artikel 4, lid 1, onder e)
• Verordening (EU) 2016/679 (AVG)

Een gebruiksaanwijzing in elektronische vorm, die naast de gebruiksaanwijzing in papieren vorm wordt verstrekt

Tot zover de logische eisen. Nu de ellende.

De reikwijdte van de uitvoeringverordening 2021/2226 lijkt alleen de eIFU te betreffen, waarbij een

gebruiksaanwijzing in elektronische vorm (eIFU) wordt gedefinieerd als een door het hulpmiddel in elektronische vorm weergegeven gebruiksaanwijzing, opgeslagen op tezamen met het hulpmiddel door de fabrikant geleverde draagbare elektronische opslagmedia of beschikbaar gesteld via software of een website…

In de overwegingen van de uitvoeringverordening 2021/2226 staat dan ook  dat

Voor sommige medische hulpmiddelen kan het nuttig zijn dat de gebruiksaanwijzing in elektronische in plaats van papieren vorm wordt verstrekt.

Dus bij eIFU’s gaat het uitsluitend om situaties waarbij de informatie niet in papieren vorm bij het hulpmiddel wordt verstrekt. Daarnaast eist de medische hulpmiddelen verordening (EU) 2017/745 in bijlage I 23.1. Algemene eisen met betrekking tot de door de fabrikant geleverde informatie dat

Elk hulpmiddel moet vergezeld gaan van de informatie die nodig is om het hulpmiddel en de fabrikant ervan te kunnen identificeren, en van gegevens in verband met de veiligheid en de prestaties die relevant zijn voor de gebruiker of, naargelang het geval, andere personen. Die informatie kan zijn aangebracht op het hulpmiddel zelf of op de verpakking dan wel zijn vermeld in de gebruiksaanwijzing, en moet, indien de fabrikant een website heeft, op deze website beschikbaar worden gemaakt en geactualiseerd worden,

Deze informatie moet natuurlijk ook in alle noodzakelijke talen beschikbaar zijn. Een praktische invulling van deze eis is daarom om een elektronische kopie van de gebruiksaanwijzing eveneens te publiceren op de website. Dit is dus niet een eIFU in de strikte zin van de definitie van (EU) 2021/2226.

Het venijn zit in artikel 9 van (EU) 2021/2226.

Een gebruiksaanwijzing in elektronische vorm, die naast de volledige gebruiksaanwijzing in papieren vorm wordt verstrekt, stemt overeen met de inhoud van de gebruiksaanwijzing in papieren vorm.

Wanneer een dergelijke gebruiksaanwijzing wordt aangeboden via een website, voldoet die website aan de voorschriften van artikel 7, lid 2, punten b), d), e) en f).

De eerste eis lijkt volstrekt logisch, maar er kunnen verschillen ontstaan tussen een papieren en een elektronische versie na een revisie van de gebruikshandleiding. Vandaar dat revisiebeheer en retentietermijnen, zoals die gelden voor eIFU’s ook geldig zijn voor IFU’s die naast de gebruiksaanwijzing in papieren vorm wordt verstrekt. Als de IFU’s niet achter een login account zitten, dan is er geen probleem met de AVG, maar de beveiliging van de website moet wel aantoonbaar op orde zijn.

Door de gezamenlijke eisen van de MDR en de eIFU uitvoeringsverordening worden fabrikanten van medische hulpmiddelen dus op hoge kosten gejaagd om aan de eisen te voldoen. Ik vraag mij af of de opstellers van de regelgeving vanachter hun bureau deze consequenties hebben beoordeeld. Er zijn aanbieders op de markt van eIFU hosting diensten. Die wrijven zich in de handen, want hun markt is flink gegroeid. Ze verdienen goud geld aan deze nieuwe eisen. Maar voor bijvoorbeeld de MKB bedrijven en startups en die ernstig op de kosten moeten letten is dit een enorme kostenpost. Ook praktisch gezien is het een hele kluif. Zij kunnen zich niet permitteren om gebruik te maken van een eIFU hostingdienst. Begint de uitvoeringsverordening in haar overwegingen nog vrolijk met “ kunnen de kosten voor de medische hulpmiddelensector worden verlaagd”, is de praktijk voor de meeste fabrikanten dus het tegenovergestelde. Zo wordt het helaas voor startups weer moeilijker gemaakt om de markt te betreden.

Operationele kwalificatie (OQ) voor medische hulpmiddelen – het bepalen van de robuustheid van het productieproces

Omdat met de nieuwe verordening medische hulpmiddelen (MDR (EU) 2017/745) het ook verplicht is om procesvalidatie resultaten als onderdeel van de technische documentatie op te nemen. Ontstaat er nieuwe belangstelling voor proces validatie. Met name bij productieprocessen die al lange tijd geleden zijn ontwikkeld merk je dat de rapporten stof liggen te vergaren. De rapporten bieden dan ook nauwelijks inzicht in de robuustheid van de productieprocessen. Toch, zo is mijn ervaring, zijn de aangemelde instanties juist op zoek naar het bewijs van robuustheid van de speciale en kritische productieprocessen.

De methode voor procesvalidatie verschilt afhankelijk van het product en het productieproces. De validatie voor het spuitgietproces en het proces van handmatige assemblage van elektronische systemen zullen sterk verschillen in hun methodologieën, apparatuur, verfijning en reikwijdte. Dienovereenkomstig stellen fabrikanten hun eigen procesvalidatiebeleid en -procedures vast die het type producten en processen weerspiegelen. Proces validatie moet echter doorgaans voldoen aan belangrijke voorschriften en normen. Maar ook daarin is ruime keuze, wat tot verwarring in de terminologie tussen bedrijven leidt. De betekenis van met name de Operationele Qualificatie is binnen deze normen verschillend. In deze bijdrage wil ik de interpretatie van de Global Harmonization Task Force (GHTF, het tegenwoordige IMDRF) verduidelijken door ook begrippen uit de farma wereld toe te passen.

Een fundamenteel aspect is om met de validatie kennis te vergaren over de gevoeligheid van de processen voor procesvariabelen en om het bereik vast te stellen waarbinnen de overeenstemming van de producten met hun specificaties kan worden gewaarborgd. De uiterste proceslimieten zullen worden onderzocht om er zeker van te zijn dat ze resulteren in een product dat aan alle gedefinieerde vereisten voldoet onder alle te verwachten productieomstandigheden.

Het meten, verifiëren en documenteren van procesparameters tijdens routinematige productie- en procescontroles maakt het mogelijk om aanpassingen te maken op verschillende niveaus in het productieproces, waardoor fabrikanten de processen kunnen beheersen binnen een niveau waarbij “worst-case” condities worden vermeden. Procesvalidatie levert de informatie die nodig is om de methode en mate van procescontrole te kunnen vaststellen. De actieniveaus moeten worden geëvalueerd, vastgesteld en gedocumenteerd tijdens procesvalidatie om de robuustheid van het proces te bepalen en het vermogen om te voorkomen dat de “worst case-omstandigheden” worden benaderd.

GHTF/SG3/N99-10:2004 ” Quality Management Systems – Process Validation Guidance” definieert Operational Qualification (OQ) als ‘vaststelling door objectief bewijs van procesbeheersingslimieten en actieniveaus die resulteren in een product dat aan alle vooraf bepaalde eisen voldoet’. OQ kan worden gezien als de ontdekkingsfase in procesvalidatie, die onder andere gericht is op het verminderen van product- en bedrijfsrisico’s, inclusief het risico van afkeuring, terugroeping en uitval.

Een OQ wordt meestal bereikt in twee hoofdstappen:

1. Identificatie van kritische procesparameters
2. Het leveren van bewijs dat productie bij worst-case instellingen nog steeds zal resulteren in een product dat voldoet aan de specificaties.

De eerste stap, het identificeren van alle procesparameters is essentieel. Het niet identificeren van kritische parameters zal resulteren in onverklaarbare productvariatie en de opbrengst van het productieproces daarmee verlagen. Bij complexe processen worden procesparameters en materiaalkenmerken die van invloed zijn op de productkwaliteit makkelijk over het hoofd gezien. Op basis van goede wetenschappelijke onderbouwing worden alle variabelen geïdentificeerd die van invloed kunnen zijn op de effectiviteit van het proces. Een proces risicoanalyse (pFMEA) is een veelgebruikte methode om procesvariabelen te identificeren.

Ook het vermogen om de parameter te kunnen beheersen is belangrijk.

• Een variabele parameter kan worden geregeld tijdens het productieproces, bijvoorbeeld door middel van de procesbesturingssystemen van de apparatuur.
• Een gefixeerde parameter heeft een vaste waarde of instelling die niet kan worden geregeld tijdens het productieproces. De gefixeerde waarde is vooraf vastgesteld tijdens het procesontwerp.
• Een afhankelijke parameter is een parameter waarvan de waarde wordt bepaald door één of meerdere variabele of gefixeerde parameters. Een afhankelijke parameter kan niet rechtstreeks worden geregeld, maar wordt wel beïnvloed door de regeling van de variabele waarden of verandering van gefixeerde parameters door middel van proceswijzigingen.

Het is zinvol om te bepalen of een parameter variabel, gefixeerd, of afhankelijk is. Een procesparameter met een gefixeerde instelling die niet kan worden geregeld met het besturingssysteem van de productiesystemen, is per definitie niet kritisch. Omgekeerd, een kritische parameter waarbij de onbeheerste variatie kan leiden tot productafwijkingen wil je kunnen regelen om productkwaliteit te garanderen. De mate waarin men slaagt om de productvariatie binnen de grenzen van de productspecificatie te beheersen bepaalt de mate waarin procescontrole noodzakelijk is.

Inzicht in het effect van elke parameter is noodzakelijk om een parameter als kritische procesparameter te bestempelen. Procesparameters worden bestempeld als kritisch op basis van de mate waarin zij kritische producteigenschappen (CQA) beïnvloeden. Is een CQA direct afhankelijk van de procesparameter, dan is het mogelijk een kritische procesparameter. Dat hangt af van de mate waarin de CQA wordt beïnvloed. Ontstaan productafwijkingen pas bij extreme instellingen die niet te verwachten zijn tijdens normale productomstandigheden, dan is de procesparameter niet kritisch. Let wel, de relatie tussen de CQA en de procesparameter hoeft niet lineair te zijn. De procesparameter kan bijvoorbeeld vanaf een bepaalde waarde limiterend zijn voor de effectiviteit van het proces, en dus pas vanaf die waarde de CQA beïnvloeden. Design of Experiment (DoE) is een veelgebruikt hulpmiddel om te identificeren welke procesparameters daadwerkelijk kritisch zijn.

Op basis van inzicht en verkregen kennis tijdens de DoE wordt het typische of normale werkbereik (NOR, Normal Operating Range) vastgesteld. Deze kan worden bepaald door

• De limieten van het besturingssysteem
• Het gespecificeerde tolerantiebereik voor de variabelen die beheerst kunnen worden
• De specificaties van kritische materiaalkenmerken van materialen die worden verwerkt in het proces of die worden gebruikt voor het proces
• De natuurlijke variatie in variabelen die niet kunnen worden beheerst.

Elke procesinstelling binnen de NOR moet een product opleveren dat voldoet aan specificatie. Het leveren van bewijs dat een product aan vooraf bepaalde eisen zal voldoen, vereist statistisch verantwoorde bemonsteringsplannen en geldige testmethoden. De juiste criteria voor productacceptatie zijn de sleutel tot een succesvolle validatie. Er moet adequate procesdocumentatie worden bewaard om dit aan te tonen. OQ-monsters worden minimaal geproduceerd met de uitersten van de vastgestelde proceslimieten. Maar omdat het niet kan worden gegarandeerd dat het proces altijd binnen de grenzen van de NOR wordt uitgevoerd, onderzoekt men voor de kwalificatie van het operationele proces vaak een iets ruimer bereik. Het bereik waarbinnen overeenstemming met productspecificaties wordt bewezen, wordt het bewezen acceptabele bereik (PAR; Proven Acceptable Range) genoemd.

Soms wordt ook onderzocht waar de Edge of Failure (EoF) zich bevind. Edge of Failure staat voor de extreme waarden van de procesparameter die kunnen leiden tot een ongewenste impact op het proces of product. Deze punten kunnen tijdens validatiestudies worden bepaald door de procesinstellingen te variëren totdat er een storing of een afwijking van productspecificatie optreedt.

De relatie tussen de PAR en NOR wordt getoond in bovenstaand figuur. De PAR-limieten worden bepaald door de minimale en maximale waarden die in de OQ voor de kritische procesparameter zijn gevalideerd, waarbij het product nog voldoet aan zijn kwaliteitskenmerken.

De NOR wordt bepaald door de procescontrolelimieten voor de betreffende parameter dat wordt aangetroffen in batchrecords.. Veel bedrijven stellen een strakker bereik vast voor productiecontrole. Tijdens de controle van de batchrecords wordt geverifieerd of het productieproces binnen de limieten van de NOR is verlopen. De volgende situaties zijn mogelijk

• Het proces is verlopen binnen de NOR (groen): Het proces heeft een bekende acceptabele productkwaliteit opgeleverd. De partij kan worden vrijgegeven.
• Het proces is verlopen binnen de PAR, maar buiten de NOR/alert limiet (geel): Het proces heeft een bekende acceptabele productkwaliteit opgeleverd. De partij kan worden vrijgegeven. In deze gevallen vereisen afwijkingen van een kritische procesparameter buiten de NOR een kwaliteitsonderzoek om te bevestigen dat de PAR niet is overschreden. Ook is een oorzaakanalyse noodzakelijk om herhaling van de procesafwijking te voorkomen. Zeker als dergelijke overschrijdingen vaker voorkomen. Correctief onderhoud kan verbetering van het proces opleveren.
• Het proces is verlopen buiten de PAR/actielimiet, maar binnen de EoF, of bij onbekende EoF (rood): Het proces heeft een onbekende productkwaliteit opgeleverd. Onderzoek van de productkwaliteit is noodzakelijk om (een deel van) de partij te kunnen vrijgeven.
• Het proces is buiten de EoF verlopen: het proces heeft bekende onaanvaardbare productkwaliteit opgeleverd. De partij kan niet worden vrijgeven.

Gerealiseerd moet worden dat bij een bepaalde instelwaarde, de daadwerkelijke waarde van deze procesvariabele een spreiding heeft rondom deze waarde. Vandaar is het ook noodzakelijk dat de PAR ruimer is dan de NOR, en wel zoveel ruimer, dan door de spreiding van de procesvariabele kan worden verantwoord.

Door een kennisruimte te definiëren die procesparameters en materiaalattributen relateert aan productkwaliteitsattributen, kunnen we een controlestrategie opstellen rond de meest kritische procesparameters. De OQ bepaalt of in-proces en eindproductinspectie noodzakelijk is, met welke steekproefgrootte. Procesbewaking is de voortdurende verificatie dat kritieke procesparameters onder controle blijven en de uitkomst van het testen van kritieke kwaliteitskenmerken blijven voorspellen. Procesbewaking biedt de voortdurende mogelijkheid om kritieke procesparameters te evalueren, om afwijkingen in materialen, apparatuur en faciliteiten die in de loop van de tijd kunnen ontstaan te detecteren.

Nadat met de OQ het procesvenster (de design space) is bepaald, wordt de productvariatie die nog binnen het beheerste proces resteert bepaalt met behulp van een proceskwalificatie (PQ). De PQ kwalificatieruns worden uitgevoerd bij nominale instellingen. Wel worden meerdere runs uitgevoerd om zowel de variatie binnen als tussen runs te kunnen vaststellen.

Praktische tips om snel de CAPA achterstand weg te werken

Grootschalige en geavanceerde productieprocessen met duizenden apparaten en meerdere productielijnen lijken een gestage stroom corrigerende en preventieve maatregelen (CAPA’s) te produceren. Meestal is het doel om CAPA’s binnen drie tot zes maanden te voltooien, wat in werkelijkheid om verschillende redenen niet altijd wordt gehaald, waardoor achterstanden ontstaan. Wanneer zich een ernstige achterstand in CAPA’s voordoen, worden CAPA-saneringsprojecten gestart om de situatie onder controle te krijgen en die achterstand te verkleinen of weg te werken.

Als CAPA-coördinator tijdens CAPA-saneringsprojecten met de taak om ernstige achterstanden zo snel mogelijk te verminderen of weg te werken, heb ik manieren bedacht om de sluitingstijd van CAPA’s te verbeteren. Deze wil ik in dit artikel wel met u delen, omdat er leukere dingen te doen zijn.

Alles begint met het CAPA-proces. Hoewel elk bedrijf zijn eigen CAPA-beleid en -procedures heeft, zijn de principes overal gelijk. Ze bevatten:

Stap 1 – CAPA-trigger. De triggercriteria voor het afgeven van een CAPA zijn gebaseerd op de analyse van kwaliteitsgegevens, die kunnen bestaan uit materiaal afwijkingsrapporten (NCR’s), productafwijkingen, kalibratie afwijkingsrapporten, audits, productklachten, leveranciersrapporten, terugroepactiviteiten, post-market toezicht, kwaliteitsregistraties en managementbeoordelingen.

Niet elke afwijking vormt een CAPA-trigger. Een afwijking vormt pas een CAPA trigger als het risico groter is dan het risicoacceptatie niveau vastgesteld in de risicoanalyse. Is het risicoacceptatie niveau nog niet vastgesteld, voer dan een risicoanalyse uit op de gevonden afwijking en beoordeel aan de hand van deze analyse of verbetermaatregelen (een CAPA) noodzakelijk zijn. Voeg de risicoanalyse toe aan het risicomanagementdossier.

Verwar de CAPA niet met de afhandeling van de afwijking. In deze stap vinden beoordeling van de omvang van de afwijking en de correcties (vernietigen, repareren, herbewerken) plaats om de afwijking weg te nemen. Het zijn twee parallelle processen, met hun eigen tijdslijnen; er is meestal meer tijd voor het afhandelen van de CAPA, dan voor de correctie. Leg de afhandeling van de correctie vast in het afwijkingenrapport en verwijs hierin voor de verbetermaatregelen naar het CAPA document.

Stap 2 – Onderzoek/analyse van de grondoorzaak. Deze stap omvat het bepalen van de oorzaken van de afwijking.

Met name de grote bedrijven leggen vaak onnodige eisen op voor de onderzoeksmethoden: root cause analyse tools, zoals Is/Is Not, 5 Whys, Pareto, Fishbone, DMAIC, etc. Daar kun je veel tijd aan besteden. Als het proces dat de oorzaak omvat van de afwijking weinig complex is, kan de oorzaak voor de hand liggend zijn.  Ook als het risico waarmee de afwijking gepaard gaat gering is, kan het acceptabel zijn om een minder diepgravende oorzaakanalyse uit te voeren. Een beetje trial en error in het wegnemen van de grondoorzaak kan dan aanvaardbaar zijn. Laat dus gezond boeren verstand toe bij de benodigde diepgang van het oorzaakonderzoek. Zolang iedereen het eens is met het uitgevoerde onderzoek is het prima.

Stap 3 – Actieplan. Nadat de (grond)oorzaak(en) zijn vastgesteld, wordt een stappenplan voor het corrigeren en voorkomen van herhaling van afwijkingen ontwikkeld.

Sommige bedrijven eisen dat verbetermaatregelen binnen een bepaalde termijn, vaak een half jaar, afgehandeld moeten zijn. In werkelijkheid nemen de benodigde maatregelen meer tijd, immers de low hanging fruits zijn al lang opgelost. Door de tijd te beperken creëer je een onmogelijkheid om het probleem voor eens en altijd op te lossen. Bepaal wat redelijkerwijs nodig is, daarbij de urgentie in acht nemend.

Durf in deze fase ook te kiezen om geen actie te ondernemen. Als er geen urgentie en risico gebaseerde noodzaak is voor verbeteringen, neem ze dan ook niet.

CAPA’s worden niet noodzakelijk behandeld als technische projecten, wat ze wel zijn. Toen ik de aan mij toegewezen CAPA’s begon te behandelen als belangrijke technische projecten die vergelijkbaar waren met andere technische projecten, en ervoor zorgde dat deze paradigmaverschuiving bij engineers plaatsvond, begon er snel een merkbare verbetering in de CAPA-verwerkingssnelheid op te treden. Ook komt dit de kwaliteit van de afhandeling ten goede. Te vaak zie ik dat het onderzoek onvoldoende diepgravend was, om tot structurele actieplannen te kunnen komen

Stap 4 – Implementatie van het actieplan. In deze stap worden individuele taken van het actieplan uitgevoerd.

Een andere verbetering was dat ik een wekelijks Quality Board heb ingesteld. Hierin zitten minimaal de mensen die bevoegd zijn om middelen beschikbaar te stellen aan de CAPA eigenaren. Het doel van de Quality Board is ten eerste te volgen of CAPA’s op schema worden afgehandeld. Daarvoor nemen ook de actieve CAPA eigenaren deel aan de bijeenkomst. Maar de Quality Board kijkt ook naar de hoeveelheid CAPA’s, in combinatie met andere werkzaamheden. Het heeft namelijk geen zin de CAPA eigenaar onder druk te zetten als hij/zij al druk van vele andere projecten ervaart. Het management is er verantwoordelijk voor dat alles behapbaar blijft en het werk niet over de schoenen van de engineers loopt. Managers hebben daar vaak geen idee van. Door de persoonlijke bijeenkomsten komen deze knelpunten op tafel. Identificeerden de problemen die de CAPA-afhandeling vertraagden, zodat deze kunnen worden opgelost of geaccepteerd.  CAPA saneringsprojecten zijn zelden het gevolg van onwil, maar wel van onmogelijkheden. Wees ook bereid om de geplande einddatum op te schuiven als vertraging onvermijdbaar is. Natuurlijk is dat wel gebaseerd op urgentie en risico. Leg dat oordeel vast en ben bereid dat te verdedigen.

Bij grotere organisatie kunnen programma en project management tools helpen om overzicht te houden in het totaal aan activiteiten. Met Excel weet je het wel, dat houdt op een gegeven moment op als geschikte tool.

Stap 5 – Verificatie van effectiviteit (VoE). Deze stap verifieert of de corrigerende en preventieve maatregelen inderdaad effectief zijn en dat aan het VoE-acceptatiecriterium zoals uiteengezet in het VoE-plan is voldaan. Dit is de meest tijdrovende stap omdat er een statistisch significante hoeveelheid gegevens moet worden verzameld om een oordeel te kunnen onderbouwen.

Er moet wel een noodzaak zijn voor een statistische analyse van de effectiviteit van de CAPA. Hoe belangrijk vind je het om te weten in welke mate herhaling van de afwijking is voorkomen. Als de afwijking incidenteel is, maar vanwege de ernst tot een CAPA heeft geleid, is een statistische VoE weinig zin, immers de kans dat de afwijking zich überhaupt herhaald in de beoordelingsperiode is onwaarschijnlijk. Als de ernst gering is kan worden verwezen naar bestaande monitoring activiteiten die ook tot de detectie van de afwijking hebben geleid. Dat is alleen mogelijk als je ook kunt zeggen dat deze activiteiten voldoende effectief zijn in het detecteren van de afwijking.

Hopelijk kun je met deze tips mij inhuren voor zinvollere en leukere projecten.

Swiss exit – gevolgen voor medische hulpmiddelen

De vereisten voor niet-Zwitserse fabrikanten van CE-gemarkeerde medische hulpmiddelen zijn na 26 mei 2021 iets gecompliceerder. Het in Zwitserland importeren van CE gemarkeerde medische hulpmiddelen was vroeger niet te onderscheiden van het in de handel brengen van een medisch hulpmiddel in een land behorende bij de Europese Economische Ruimte (EER), De voormalige Europese Richtlijnen medische hulpmiddelen (MDD 93/42/EEG) en actieve implanteerbare medische hulpmiddelen (AIMDD 90/385/EEG) werden op basis van een wederzijdse erkenningsovereenkomst (MRA) tussen Zwitserland en de EU erkent. Dit is niet langer het geval. De MRA is op 26 mei 2021, de datum van toepassing van de nieuwe Verordening (EU) 2017/745 over medische hulpmiddelen (EU MDR), niet meer van toepassing. Als gevolg hiervan wordt Zwitserland in de EER nu beschouwd als een derde land. Zwitserland op 26 mei 2021 daarom een aangepaste herziene versie van zijn verordening inzake medische hulpmiddelen, SR 812.213 (MedDO) aangenomen.

De MRA is overigens niet ingetrokken. De EU-richtlijn 98/79/EG betreffende medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek (IVDD) blijft hierdoor voorlopig nog wederzijds erkend.

Volgens artikel 51 van deze herziene MedDO hebben fabrikanten van medische hulpmiddelen gevestigd in EER-landen, of die elders zijn gevestigd en worden vertegenwoordigd door een EU gemachtigde, nu een Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger nodig. Deze vereiste is zowel van toepassing op hulpmiddelen die in de handel worden gebracht in overeenstemming met de EU MDR als op hulpmiddelen die tijdelijk op de markt kunnen blijven onder een geldig MDD/AIMDD certificaat.

Volgens de definitie in artikel 4 §1(g) van de Zwitserse MedDO komt een Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger voor een buitenlandse fabrikant van medische hulpmiddelen overeen met:

“elke in Zwitserland gevestigde natuurlijke of rechtspersoon die van een in een ander land gevestigde fabrikant een schriftelijk mandaat heeft gekregen om namens de fabrikant op te treden met betrekking tot gespecificeerde taken met betrekking tot diens verplichtingen krachtens deze verordening ”.

Artikel 51 §3 van de MedDO waarin de taken van de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger worden beschreven, verwijst naar artikel 11 van de EU MDR over de gemachtigde. Bijgevolg is de rol van de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger voor medische hulpmiddelen analoog aan die van de Europese gemachtigde onder de EU MDR. Evenzo is, volgens artikel 51 §4 van de MedDO, een wijziging in de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger onderworpen aan dezelfde vereisten als die voor een wijziging in de EU gemachtigde, volgens artikel 12 van de MDR.

Er is echter een belangrijk verschil tussen de rol van de EU gemachtigde en die van gemachtigde vertegenwoordiger in Zwitserland: de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger is volgens artikel 51 §2 van de MedDO ” verantwoordelijk voor de formele en veiligheid gerelateerde aspecten van het op de markt brengen van het hulpmiddel”. Hoewel er nog geen richtlijnen zijn waarmee dit verschil kan worden verduidelijkt, lijkt het verantwoordelijkheidsniveau van de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger hiermee hoger dan dat van zijn EU-tegenhanger.

Volgens artikel 55 §1 van de MedDO moet de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger zich registreren voor zijn rol als marktdeelnemer bij Swissmedic en moet zijn eerste registratie uiterlijk 3 maanden na het voor het eerst op de Zwitserse markt brengen van een hulpmiddel worden voltooid. De Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger (SAR) krijgen dan een Zwitsers registratienummer (CHRN) van Swissmedic. Alle latere wijzigingen in de SAR-informatie moeten binnen 1 week door de SAR bij Swissmedic worden ingediend.

De MedDO vereist niet expliciet dat de gegevens van de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger op de etikettering van het hulpmiddel worden vermeld. Maar artikel 6 §2 van de MedDO vereist dat alle medische hulpmiddelen die op de Zwitserse markt worden gebracht, voldoen aan de algemene veiligheids- en prestatievereisten (GSPR) in bijlage I van de EU MDR. GSPR # 23.2(d) vereist dat het productlabel de naam en het adres bevat van de gemachtigde vertegenwoordiger. Daarom moeten de naam en het adres van de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger ook op de etikettering van het hulpmiddel staan.

Ten slotte moet de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger, zoals vereist op grond van artikel 52 van de MedDO, permanent en continu over een persoon beschikken die verantwoordelijk is voor de naleving van de regelgeving. Deze rol weerspiegelt de Person Responsible for Regulatory Compliance (PRRC) onder artikel 15 van de EU MDR.

Omdat EUDAMED niet toegankelijk is voor Swissmedic als bevoegde autoriteit van een “derde land”, zal de registratie van UDI-kerngegevenselementen vereist op grond van artikel 29 van de EU MDR in Zwitserland worden geïmplementeerd via een land specifiek medische hulpmiddelen informatiesysteem, volgens artikel 62c van de Zwitserse wet op therapeutische producten (SR 812.21). Dit systeem is nog in ontwikkeling. De details van een dergelijke registratie zullen worden geregeld volgens het nog in de MedDO in te voeren artikel 17 §5. Dit artikel was opgenomen in een voorontwerp van de MedDO, maar is in de definitieve versie vervangen door “in een later stadium vast te stellen” omdat het verwijst naar EUDAMED. In dit stadium is het niet bekend wanneer en hoe het Zwitserse informatiesysteem voor medische hulpmiddelen zal worden geïmplementeerd.

Hoewel een Zwitserse importeur de aanvullende rol van Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger op zich zou kunnen nemen, op voorwaarde dat hij over voldoende interne regelgevende middelen beschikt, is het tegenovergestelde zelden het geval, aangezien invoer naast de naleving van de MedDO-regelgeving ook inklaring, logistieke en belasting gerelateerde activiteiten omvat. Bedrijven die diensten Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger aanbieden, zijn meestal regelgevende adviesbureaus zonder competentie in die domeinen. De rol van een Zwitserse importeur is natuurlijk gemakkelijker voor een al bestaande Zwitserse distributeur.

De taken van een Zwitserse importeur volgens artikel 53 van de MedDO zijn vergelijkbaar met die van de importeur in de EER onder de EU MDR. Net als de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger, moet de Zwitserse importeur zich binnen 3 maanden nadat hij na 26 mei-2021 voor het eerst hulpmiddelen op de Zwitserse markt heeft gebracht bij Swissmedic registreren. Het is ook belangrijk op te merken dat Swissmedic in zijn informatieblad over de verplichting van marktdeelnemers een entiteit beschouwt als de Zwitserse importeur “door actie” (d.w.z. elke entiteit die een medisch hulpmiddel op de Zwitserse markt plaatst) in tegenstelling tot “door aanwijzing”. Bovendien moeten volgens artikel 53 §2 van de MedDO de gegevens van de Zwitserse importeur worden vermeld op het hulpmiddel, de verpakking of een begeleidend document (dit kunnen de vervoersdocumenten zijn).

Wat betreft “legacy devices”, volgens artikel 101 van de MedDO, mogen ze op de Zwitserse markt blijven (als ze onderworpen zijn aan een geldig CE-certificaat of als ze klasse I-hulpmiddelen zijn die moeten worden geüpgraded naar een hogere klasse onder de EU MDR) op voorwaarde dat ze blijven voldoen aan de vereisten van de MDD/AIMDD. De essentiële vereisten (ER) in bijlage I van de MDD of bijlage 1 van de AIMDD vragen ook om de naam en het adres van de gemachtigde vertegenwoordiger op de etikettering van het hulpmiddel te vermelden. Swissmedic heeft een definitief standpunt ingenomen met betrekking tot de etiketteringsvereisten in versie 2 van zijn informatieblad over de verplichtingen van marktdeelnemers , gepubliceerd op 31 december 2021. Hierin zijn ook overgangstermijnen vastgelegd. Swissmedic heeft tijdens zijn online-evenement op 2-sep-2021 aangegeven dat de etikettering van “legacy devices” die vóór 26 mei-2021 in Zwitserland waren geïmporteerd en die zich mogelijk nog steeds in het Zwitserse importeursmagazijn bevinden, niet met terugwerkende kracht hoeven te worden gewijzigd om de gegevens van de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger erin op te nemen. Dergelijke eenheden worden geacht in de handel te zijn gebracht volgens de oude wettelijke bepalingen.

De gegevens van de Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger worden voorafgegaan door ofwel het nieuwe symbool hieronder of een van de volgende teksten: “CH gemachtigde vertegenwoordiger” / “gemachtigde vertegenwoordiger voor Zwitserland” / “CH-REP”. Volgens artikel 16 §2 van de MedDO met betrekking tot de taalvereisten die van toepassing zijn op de etikettering, zouden de eerste twee teksten vertaald moeten worden in het Duits, Frans en Italiaans. De betekenis van het CH-REP-symbool hoeft niet te worden uitgelegd in de gebruiksaanwijzing.

Voor in de EER gevestigde fabrikanten en fabrikanten buiten de EER met een EU gemachtigde, worden de volgende “respijttermijnen” voor de benoeming van een Zwitserse gemachtigde vermeld in artikel 104a van de MedDO:

• Klasse III & implanteerbare klasse IIb hulpmiddelen: 31 december 2021.
• Niet-implanteerbare hulpmiddelen van klasse IIb en klasse IIa: 31 maart 2022.
• Klasse I medische hulpmiddelen, procedurepakketten en systemen: 31 juli 2022.

Er zijn geen verschillen in “respijtperiodes” tussen EU MDR en MDD/AIMDD “legacy devices”. Als deze “respijtperiodes” worden bereikt, kunnen de betrokken hulpmiddelen niet langer op de Zwitserse markt worden gebracht als geen Zwitserse gemachtigde vertegenwoordiger is aangewezen. Voor buitenlandse fabrikanten die buiten de EER (incl. het Verenigd Koninkrijk) zijn gevestigd en die geen EU gemachtigde hebben aangesteld, geldt de noodzaak van een Zwitserse gemachtigde al sinds 26 mei 2021.