Spring naar inhoud

FDA kondigt stappen aan om het 510(k)-programma te versterken

22 januari 2019

normen

In april 2018 heeft de Amerikaanse Food and Drug Admnistriation (FDA) een actieplan voor medische hulpmiddelenveiligheid gepubliceerd, waarin het Agentschap zich heeft gecommitteerd aan het versterken en moderniseren het 510(k)-programma. De FDA is van mening dat de meest effectieve manier om binnen het 510(k)-programma innovatie en veiligheid van medische hulpmiddelen te bevorderen is om te stimuleren dat fabrikanten zich bij op de markt brengen van nieuwe medische hulpmiddelen baseren op robuuste prestatiecriteria en recentere voorlopers. Vandaag heeft de FDA vervolgstappen gezet om deze acties, die reeds op 26 november 2018 zijn beschreven in de gezamenlijke verklaring van FDA-commissaris Scott Gottlieb en Centre for Devices and Radiological Health (CDRH), directeur Jeff Shuren, te implementeren

Op veiligheid en prestaties gebaseerde route

Vandaag heeft de FDA op haar website de definitieve richtlijn met de vaststelling van het kader voor een op veiligheid en prestaties gebaseerde route gepubliceerd. Deze leidraad is hernoemd ten opzichte van de conceptversie die als titel had: “Uitbreiding van het afgekorte 510 (k)-programma: aantonen van wezenlijke+8 gelijkwaardigheid door middel van prestatiecriteria”. Hiermee heeft de FDA de focus willen leggen op het verbeteren van de veiligheid en prestaties van nieuwe producten.

De op veiligheid en prestaties gebaseerde route vormt een uitbreiding op het verkorte 510(k) –programma. Het verkorte 510(k)–programma is gebaseerd op overeenstemming met door de FDA erkende consensusstandaarden. Onder de op veiligheid en prestaties gebaseerde route zou een fabrikant de mogelijkheid hebben om wezenlijke gelijkwaardigheid met voorlopers aan te tonen. Fabrikanten kunnen dit doen door bewijs te leveren dat het nieuwe hulpmiddel voldoet aan door de FDA-gespecificeerde prestatiecriteria. Deze prestatiecriteria weerspiegelen zowel de laatste technologische ontwikkelingen als de veiligheid en prestatiekenmerken van recente voorloper hulpmiddelen. Indien nodig kan de FDA, net als onder het huidige beleid, onderliggende gegevens en testresultaten opvragen en beoordelen om vast te stellen dat een nieuw hulpmiddel werkelijk gelijkwaardig is. De FDA is van plan de hulpmiddeltypen en van toepassing zijnde prestatiecriteria periodiek te herzien om ervoor te zorgen dat ze geschikt blijven.

De FDA is van plan de prestatiecriteria te specificeren in hulpmiddelen-specifieke richtlijnen. Na publicatie van de eerste hulpmiddel-specifieke richtlijnen zal de FDA met belanghebbenden communiceren en een webinar houden om verder uit te leggen hoe de op veiligheid en prestaties gebaseerde route zal worden geïmplementeerd. De FDA biedt een mogelijkheid voor input van belanghebbenden en verwelkomt evidence-based suggesties om te bepalen wat de hulpmiddel-specifieke prestatiecriteria moeten.

Bevordering van het gebruik van moderne voorloper hulpmiddelen

In een afzonderlijke actie heeft de FDA een verzoek om commentaar gepubliceerd betreffende haar benaderingen om fabrikanten te stimuleren hulpmiddelen te ontwerpen volgens de meest recente technologische ontwikkelingen. Een mogelijke manier om dit doel te bereiken, is de overweging van de FDA om publiekelijk op haar website een lijst te plaatsen van door de FDA goedgekeurde hulpmiddelen die gebaseerd zijn op wezenlijke gelijkwaardigheid met oudere voorlopers. Zoals beschreven in de gezamenlijke verklaring van 26 november, vraagt de FDA om feedback over de volgende onderwerpen:

  • Moet de FDA een lijst publiceren van hulpmiddelen of fabrikanten die technologieën maken die afhankelijk zijn van voorlopers die al meer dan een bepaald aantal jaren (bijvoorbeeld 10 jaar) op de markt zijn? Zo ja, wat zou een geschikte periode zijn?
  • Zou de FDA moeten overwegen andere criteria te gebruiken als referentiepunt?
  • Zijn er andere acties die de FDA zou moeten ondernemen om het gebruik van modernere voorlopers te bevorderen?
  • Moet de FDA bepaalde acties overwegen waarvoor mogelijk nieuwe bevoegdheden vereist zijn, zoals een aantal oudere hulpmiddelen uitsluiten als voorlopers?

De FDA verzoekt om opmerkingen uiterlijk op 22 april 2019 onder docketnummer FDA-2018-N-4751 in te dienen.

Advertenties

Verdere toelichting bij de regulering van geneesmiddelen, medische hulpmiddelen en klinische proeven als er geen Brexit-deal is

10 januari 2019
tags:

normen

Het Verenigd Koninkrijk verlaat op 30 maart 2019 de Europese Unie (EU). Als er op dat moment geen akkoord is bereikt over de uittredingsvoorwaarden: een ‘no-deal Brexit’, dan is de huidige Europese wet- en regelgeving op het gebied van geneesmiddelen, medische hulpmiddelen klinisch onderzoek niet meer van toepassing op het Verenigd Koninkrijk. De MHRA heeft op 4 januari een “Verdere toelichting bij de regulering van geneesmiddelen, medische hulpmiddelen en klinische proeven als er geen Brexit-deal is” gepubliceerd, die aangeeft hoe zaken dan geregeld zullen worden.

EUDAMED, hoe moeilijk kan het zijn?

6 januari 2019

normen

De Europese Commissie bereidt momenteel een nieuwe versie voor van EUDAMED, de database van medische hulpmiddelen. De deadline voor de inbedrijfstelling van de Europese database voor medische hulpmiddelen EUDAMED is maart 2020. De Europese Commissie meldt dat de ontwikkeling onder controle is, dus een verlate go-live is niet te verwachten.

De nieuwe versie van EUDAMED is veel uitgebreider. Er komt meer informatie in te staan en is ook voor patiënten, fabrikanten en zorginstellingen toegankelijk. Fabrikanten, hun gemachtigden en importeurs moeten in EUDAMED de volgende gegevens over het medisch hulpmiddel registreren:

  • Betrokken marktdeelnemers en aangemelde instantie;
  • Unieke identificatiecode (UDI);
  • Risicoklasse;
  • Samenvatting van de veiligheids- en klinische prestaties;
  • Klinisch onderzoek;
  • PMS informatie;
  • Trend rapportage over aantal incidenten en hoe ernstig de incidenten zijn;
  • Bekende ongewenste bijwerkingen met gevolgen voor de gezondheid of veiligheid.
eudamed

Informatie verzameld in EUDAMED

Fabrikanten moeten gegevens van het hulpmiddel en de UDI opnemen in EUDAMED voordat zij een hulpmiddel in de handel kunnen brengen.

Tijdslijnen

Elke fabrikant van medische hulpmiddelen die producten in de EEA-landen wil verkopen, moet zich bij EUDAMED registreren, en hulpmiddel specifieke gegevens in EUDAMED invoeren. Om je als marktdeelnemer te registreren heb je een Single Registration Number (SRN) nodig. De SRN is een code die wordt gebruikt voor een ondubbelzinnige identificatie van een marktdeelnemer in de EU. Distributeurs hoeven geen gegevens in te voeren in EUDAMED en hoeven daarom geen SRN aan te vragen. Een organisatie heeft één SRN per marktdeelnemingsrol nodig. Dus fabriceert u medische hulpmiddelen, maar treedt u tevens op als importeur van medische hulpmiddelen, dan heeft u 2 SRN’s nodig. Mocht u voor de geïmporteerde hulpmiddelen ook de rol vervullen van Europees gemachtigde, dan heeft u een derde SRN nodig. Heeft u als fabrikant meerdere productielocaties, dan heeft u toch slechts één SRN nodig. Het gaat om de zogenaamde legal manufacturer, de fabrikant wiens naam en adres op de labeling staat als productverantwoordelijke. Een gemachtigde die meerdere fabrikanten van buiten de EU vertegenwoordigt, heeft slechts één SRN nodig, omdat hij voor elke fabrikant dezelfde rol vervult. Elke SRN is gekoppeld aan een specifieke rol en daarom zal elke SRN verschillende bevoegdheden hebben met betrekking tot gegevensinvoer en toegang tot specifieke gegevens.

Bij het aanvragen van een SRN moet ook de Local User Administrator (LUA) worden aangesteld. De LUA kan lokale gebruikers binnen een SRN autoriseren. Er is geen limiet aan het aantal gebruikers dat de LUA kan benoemen en gebruikers kunnen verschillende toegangsniveaus hebben. Om de continuïteit te waarborgen, beveelt de Europese Commissie de benoeming van meer dan één LUA aan. Verwacht wordt dat de identiteit van de LUA door de aangemelde instantie (notified body) wordt geverifieerd. De SRN en LUA worden uitgegeven door de relevante nationale bevoegde instantie van de lidstaat waar zij gevestigd zijn. Voor niet-EU-fabrikanten is dit de lidstaat waar hun gemachtigde is gevestigd. Op dit moment is het nog niet mogelijk om een SRN aan te vragen of een LUA aan te stellen. De procedure hiervoor is nog niet kenbaar gemaakt.

De hulpmiddel specifieke gegevens moeten na de overgangsperiode naar de nieuwe Europese medische hulpmiddelen verordeningen worden ingevoerd. Voor medische hulpmiddelen eindigt de overgangsperiode op 26 mei 2020, de “Datum van toepassing” van de MDR. Voor in-vitro diagnostische hulpmiddelen (IVD’s) zal de overgangsperiode eindigen op 26 mei 2022, de “Datum van toepassing” van de IVDR. Vanaf die datum is het verplicht om nieuwe of gewijzigde gegevens in te voeren in EUDAMED. Gedurende de eerste 18 maanden is de vereiste data beperkt tot nieuwe informatie. Over het algemeen betekent dit dat elke incident melding, Field Safety Corrective Action (FSCA), nieuw of gewijzigd certificaat, nieuwe klinische studie, etc. moet worden ingevoerd in EUDAMED. Dat betekent ook dat alle gerelateerde informatie moet worden ingevoerd: hulpmiddel beschrijvingen (inclusief UDI), certificaten, etc. Dit helpt om EUDAMED te vullen met gegevens. Natuurlijk moeten fabrikanten toegang hebben tot EUDAMED en daarom is de uitgifte van SRN en de benoeming van LUA cruciaal.

Na de periode van 18 maanden moet EUDAMED zijn gevuld met gegevens over alle hulpmiddelen die op de Europese markt zijn geplaatst.

Marktdeelnemers (fabrikanten, distributeurs, importeurs en gemachtigden) moeten zich houden aan bovenstaande tijdlijnen; in feite zijn dit de deadlines. Het niet-naleven van de deadlines heeft invloed op de mogelijkheid om CE-gemarkeerde producten in Europa te verkopen.

Wat moet u vóór de deadline doen?

Fabrikanten moeten hun gegevens voorbereiden. EUDAMED vereist alle UDI-informatie, certificaten, klinische en vigilance informatie, en nog veel, veel meer. Als u zich nog niet hebt voorbereid op dit IT-project, als u niet hebt voorzien wie de gebruikerstrainingen moet ondergaan of als u niet klaar bent om de vereiste gegevens te verstrekken, dan zou u een probleem kunnen hebben.

Het niveau van gegevens dat EUDAMED nodig heeft, de complexiteit ervan, de voorbereidingstijd en het niveau van door de gebruiker vereiste training, mag niet worden onderschat. Veel bedrijven en consultants hebben het over de regelgeving, met name de hoeveelheid werk en regels die ze invoeren. De meeste bedrijven geven EUDAMED echter, ook vanwege een gebrek aan duidelijkheid over het ontwerp van de EUDAMED, slechts weinig aandacht. In werkelijkheid is EUDAMED een zeer complexe applicatie, die planning vereist. Niet alleen om welke gegevens moeten worden verstrekt, maar ook om hoe deze moeten worden verstrekt, omdat er verschillende manieren zijn om de gegevens te leveren. Beslissingen moeten worden genomen of u de databases handmatig of automatisch vult.

Uw organisatie moet een EUDAMED -registratie plannen, waarbij uw aangemelde instantie moet controleren of uw aanvraag en de door u verstrekte gegevens juist zijn. Na validatie moet uw organisatie gebruikers toevoegen en beheren. Hoeveel personeelsleden hebben toegang? Welke toegang moeten ze hebben? Zullen zij de gegevens van uw organisatie toevoegen, bewerken, uploaden en versie veranderen? Het zeer intense gegevensbeheer van EUDAMED vereist duidelijke regels over wat en wanneer u uploadt of verifieert. Deze regels worden momenteel ontwikkeld en zullen worden samengevat in de functionele specificaties. Sinds begin 2017 werkt de Europese Commissie samen met deskundigen in de EUDAMED -stuurgroep en verschillende werkgroepen om deze specificaties te definiëren.

Vervolgens moet u beslissen over uw plannen om de gegevens aan EUDAMED te verstrekken: handmatig, XML-upload of machine-to-machine (M2M). Elke keuze levert meer vragen op. Handmatige invoer vereist gebruikersopleiding, XML-upload vereist een project om uw gegevens voor te bereiden en in een XML-compatibel formaat om te zetten. M2M gebruikt een op AS4-protocol gebaseerd systeem voor directe gegevensoverdracht van uw database naar EUDAMED. Dit is de meest complexe optie en vereist, net als bij de XML-voorbereiding, planning en projectbeheer. Heeft uw IT-personeel de hiervoor benodigde vaardigheden?

Hoe lang moet klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen duren

2 januari 2019

medischehulpmiddelen

De implant files raakten één van de moeilijkste dilemma’s die aan een klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen verbonden is: hoe moeten nieuwe implantaten klinisch worden onderzocht? Met name, hoe lang moeten de patiënten die met een medisch hulpmiddel behandeld worden, in een klinische studie worden gevolgd voordat men kan zeggen dat het hulpmiddel veilig en effectief is? Wat nodig, wenselijk of zelfs mogelijk is, hangt sterk af van het doel van het onderzoek en het risicoprofiel van het medisch hulpmiddel dat wordt onderzocht. Een tongspatel en een pleister worden bijvoorbeeld als medische hulpmiddelen beschouwd, maar ze vormen weinig risico voor gebruikers en patiënten, en vereisen daarom geen klinische proef. Aan de andere kant, een implantaat introduceert hogere risiconiveaus en kan klinisch onderzoek vereisen. Klasse III-hulpmiddelen en implantaten vereisen altijd een klinische proef.

De implant files maken een vergelijking met geneesmiddelenonderzoek. Er zit echter een verschil tussen het werkingsmechanisme van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen, waardoor deze vergelijking mank gaat: het is appels met peren vergelijken. Een geneesmiddel is een chemische stof of complex van chemische stoffen met een beoogd farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect op het (dierlijk of menselijk) lichaam. Geneesmiddelen geven een fysiologie response, bijvoorbeeld door de biochemische processen die hieraan ten grondslag liggen te beïnvloeden. Geneesmiddelen hebben een therapeutische (genezende) of een profylactische (preventieve) werking. Per definitie hebben medische hulpmiddelen geen farmacologische, immunologische of metabolische werking, al kunnen zij de werking van een geneesmiddel wel ondersteunen. Het voornaamste werkingsmechanisme is mechanisch of fysisch van aard. Ze ondersteunen o.a. bij anatomische gebreken, maar kunnen ook werken via een elektrische stimulatie. Er zijn zowel geneesmiddelen als medische hulpmiddelen die worden gebruikt om een diagnose te stellen, maar beide doen dat op een andere wijze. Medische hulpmiddelen hebben daarvoor bijvoorbeeld een meetfunctie.

Blog klinisch onderzoek 1

Door het werkingsmechanisme hebben preklinische testresultaten een geringere voorspellende waarde voor het uiteindelijke effect bij geneesmiddelen dan bij medische hulpmiddelen. De mechanische en fysische eigenschappen van het medisch hulpmiddelen bepalen voor een groot deel de werking van het product. Daarnaast zijn deze eigenschappen ook relatief eenvoudig in het laboratorium te onderzoeken. Computer-based modelling maakt dat de werking van medische hulpmiddelen nog beter voorspeld en ontworpen kan worden, waardoor de noodzaak voor aanvullend klinisch onderzoek alleen nog maar geringer wordt. Soms is het zelfs zo dat de effectiviteit van een hulpmiddel zich ook alleen in een laboratorium proefopstelling laat onderzoeken en dat met klinisch onderzoek alleen secundair ondersteunend bewijs kan worden verkregen. Bij geneesmiddelen is dat allemaal een stuk lastiger. Vandaar dat het onderzoek van geneesmiddelen over de hele linie een stuk intensiever is dan bij medische hulpmiddelen.

Hoewel sommige hulpmiddelen volledig nieuw zijn, is het overgrote deel van de hulpmiddelen het gevolg van iteratieve verbeteringen van bestaande technologieën die het gevolg zijn van de klinische ervaring en de wetenschappelijke vooruitgang. Het kan noodzakelijk zijn klinische gegevens te verzamelen om de voordelen en risico’s van het verbeterde hulpmiddel te evalueren, maar niet noodzakelijkerwijs zo uitgebreid als voor het originele hulpmiddel. Deze gegevens zijn mogelijk nog steeds geldig. Dit kan ofwel worden onderbouwd door de aard van de verbetering of worden aangetoond met een bescheiden onderzoek. Bij de Nanostim, waar de implant files zo op los gingen, is mogelijk sprake geweest van het geldig verklaren van reeds verzamelde onderzoeksgegevens, immers, de Nanostim was niet de eerste pacemaker en zelfs niet de eerste pacemaker zonder leads.

Bij het bestuderen van nieuwe geneesmiddelen is altijd een klinische proef vereist. Minieme veranderingen in de samenstelling van een medicijn kunnen immers resulteren in onverwachte effecten. Bij het bestuderen van medische hulpmiddelen hangt het af van de risicobeoordeling of klinisch onderzoek wordt uitgevoerd. Als er klinisch onderzoek noodzakelijk is, dan verloopt het onderzoek totaal anders bij geneesmiddelen dan bij medische hulpmiddelen. Over het algemeen is het totale aantal dat moet worden behandeld om de veiligheid en effectiviteit van een hulpmiddel aan te tonen honderden, in plaats van de duizenden die nodig zijn in geneesmiddelenonderzoeken.

Fase I klinische studies voor nieuwe geneesmiddelen worden uitgevoerd op een klein aantal gezonde proefpersonen. Voor medische hulpmiddelen, met name die waarvoor een chirurgische ingreep of implantatie is vereist, is het echter ethisch onmogelijk om het hulpmiddel toe te passen op gezonde proefpersonen. In plaats daarvan kan een kleine pilotpopulatie met de ziekte of aandoening worden bestudeerd voordat de grotere populaties worden onderzocht.

Wordt tijdens fase I de effectiviteit van het geneesmiddel vastgesteld door middel van farmacokinetisch onderzoek (hoe gedraagt het geneesmiddel zich in het lichaam), bij medische hulpmiddelen gaat de aandacht uit naar de bruikbaarheid (usability) van het hulpmiddel: wordt de gebruiksaanwijzing goed gelezen, wordt het hulpmiddel op de juiste wijze toegepast, wordt de chirurgische procedure juist toegepast, is de interface en de HMI duidelijk en leesbaar, et cetera. Hierbij moet rekening worden gehouden met wie de gebruiker is: is het een patiënt, al dan niet met beperkingen, of een geschoolde en door de fabrikant in het gebruik van het hulpmiddel getrainde arts. Gebruiksfouten zijn vaak een grote factor bij klachten met medische hulpmiddelen. Medische hulpmiddelen vragen soms specifieke vaardigheden van de gebruiker. In de implant files uitzending werd de Da-Vinci operatierobot als voorbeeld gebruikt, waarbij tekortschietende vaardigheden van de chirurgen de voornaamste oorzaak zijn van de onveiligheid van het systeem, zelfs tot zo’n niveau dat men zich kan afvragen of het gebruik nog wel verantwoord is. Er wordt specifiek over gebruiksfouten en niet over gebruikersfouten gesproken, omdat medische hulpmiddelen zo gebruiksvriendelijk moeten zijn dat de kans dat de gebruiker zich vergist zo gering mogelijk moet zijn. Natuurlijk komen gebruiksfouten, bijvoorbeeld doseringsfouten, ook wel bij geneesmiddelen voor, maar zijn naar verhouding minder een oorzaak van klachten.

In beide gevallen moet uiteindelijk voldoende klinisch bewijsmateriaal worden verzameld om aan te tonen dat het product veilig en effectief is. Het effect van geneesmiddelen vertoont vaak meer variatie dan de effecten die met medische hulpmiddelen worden bereikt. Na toediening ondergaat het geneesmiddel een aantal processen die van invloed op de werkzaamheid kunnen zijn (farmacokinetiek): opname (absorptie), verdeling in het lichaam (distributie), afbraak of omzetting (metabolisme), uitscheiding (excretie). Medische hulpmiddelen hebben dat over het algemeen niet. Er zijn absorbeerbare hulpmiddelen, maar bijvoorbeeld bij borstimplantaten is dat juist niet de bedoeling. Implantaten worden getest op de aanwezigheid van absorbeerbare en uitloogbare componenten. Als die er zijn, moeten deze worden getest op verdraagzaamheid: de biocompatibiliteit. De grotere variatie in de te verwachten effecten leidt er op basis van statistische steekproefgrootte berekeningen toe dat er meer proefpersonen noodzakelijk zijn voor een geneesmiddelenonderzoek dan voor een onderzoek van het effect van medische hulpmiddelen.

Het aantal proefpersonen hangt bij medische hulpmiddelen sterk af van de risico-baten verhouding. Bij levensreddende hulpmiddelen is de risicotolerantie hoog. Als op basis van pre-klinisch bewijs kan worden aangetoond dat het hulpmiddel een laag risicoprofiel heeft, dan wordt geaccepteerd dat er geen of slechts een beperkt onderzoek wordt uitgevoerd. Dat de onderzoekjournalisten dat risico niet accepteren is een luxe die de medisch hulpmiddelenfabrikant zich vanwege de ontwikkelsnelheid van medische hulpmiddelen niet kan permitteren. De ontwikkeling van medische hulpmiddelen gebeurt iteratief: het nieuwe model is een verbetering van een voorgaand model. De ontwikkeltijd van hulpmiddelen is beperkt tot een jaar, die van geneesmiddelen kan 8-10 jaar duren. Doordat de ontwikkeling van medische hulpmiddelen iteratief verloopt zijn medische hulpmiddelen slechts kortstondig op de markt. Ze worden sneller vervangen door een opvolger. De gemiddelde productlevenscyclus is 18 tot 24 maanden. Geneesmiddelen zijn vaak vele jaren op de markt. Dat maakt dat een langdurige onderzoeksfase niet mogelijk is. Wanneer het product dan eindelijk op de markt kan worden gebracht is de technologie allang weer verouderd. Patiënten follow-up kan een enorme impact hebben op de duur van de studie, en conflicteert met de behoefte om het onderzoek zo kort mogelijk te houden. De situatie wordt onhaalbaar bij implanteerbare hulpmiddelen waarbij het functioneren over meerdere jaren zou moeten worden gevolgd; implantaten draag je voor je leven. Tegen de tijd dat je de veiligheids- en prestatiegegevens hebt verzameld, zal het betreffende hulpmiddel zeker verouderd zijn. Toegang tot de markt en toepassing voor de gehele populatie die het hulpmiddel nodig heeft, zou pas na tientallen jaren toegestaan zijn. Daarom worden typisch acceleratietests, modelleringstechnieken en klinische gegevens van vergelijkbare hulpmiddelen gebruikt om een redelijke zekerheid te krijgen van de veiligheid en prestaties op de lange termijn. Dat dit niet altijd goed genoeg is, is de afgelopen decennia duidelijk geworden: mogelijke schadelijke effecten van borstimplantaten, bekkenbodemmatjes en metalen heupen werden pas na enkele jaren na implantatie zichtbaar. Dat is precies de reden waarom MEDDEV 2.7 / 1 Rev 4 en 2.12-1, en vanaf 2020 ook de MDR, een veel sterker Post-Market Clinical Follow (PMCF) programma vereisen voor implantaten en hulpmiddelen met een hogere risicoklasse. Dit laat zien dat regelgeving inmiddels al is aangepast aan een betere risico-baten evaluatie ten behoeve van de noodzaak en opzet van klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen. Overigens is de risico-baten afweging niet uniek voor medische hulpmiddelen. Bij geneesmiddelen mag het onderzoek ook worden beperkt om toelating van belangwekkende geneesmiddelen te bespoedigen. Juist hier wijzen journalisten er soms op dat het veel te lang duurt voordat geneesmiddelen worden toegelaten en dat patiënten een belangwekkende, levensreddende behandeling wordt onthouden. Toch makkelijk zo’n dubbele bril, maar de werkelijkheid zie je er niet meer door. Alleen maar de sensatie.

Wanneer uit de (pre-market) klinische evaluatie blijkt dat er onzekerheid is over de klinische veiligheid of prestaties van het hulpmiddel op lange termijn, is het vrij duidelijk dat de post-market follow-up substantieel moet zijn. De tijdsduur waarover de deelnemende patiënten moeten worden gevolgd moet daarbij langer zijn dan bij het klinisch onderzoek dat werd uitgevoerd ter ondersteuning van de veiligheids- en prestatieclaims bij vrijgave op de markt. Toch blijft de vraag ‘hoe lang is lang genoeg?’. Het is niet zonder reden dat de FDA onlangs een verlenging van de follow-up periode van 3 tot 5 jaar vereiste voor vrouwen die de Essure anticonceptiemiddelen kregen. Maar een algemeen geaccepteerde richtlijn op basis van heldere criteria bestaat hiervoor niet. Naast gegevens over veiligheid en prestaties, streven post-market onderzoeken naar medische hulpmiddelen vaak naar het verzamelen van klinische gegevens over de klinische uitkomsten, zoals een verminderde kans op sterfte, morbiditeit en verbeterde kwaliteit van leven. Deze eindtermen voor onderzoek vragen ook om verlenging van de opvolging van patiënten, maar ook een toename van het aantal patiënten dat moet worden gevolgd. Dit soort gegevens kan dan soms effectiever uit incidentrapportages door zorgverleners en patiënten worden gehaald. Helaas hebben fabrikanten echter te maken met onderrapportage van incidenten.Blog klinisch onderzoek 2

Tenslotte, zonder diep in te gaan op hoe een klinisch onderzoek moet worden opgezet, is de opzet zoals toegepast bij geneesmiddelen technisch of ethisch onmogelijk bij medische hulpmiddelen. Geneesmiddelenonderzoek kun je uitvoeren zonder werkzame stof (placebo). Een placebo medisch hulpmiddel is vaak niet mogelijk. Medische hulpmiddelen moeten dus altijd worden vergeleken met bestaande therapieën. Bij geneesmiddelen is dit overigens om ethische redenen ook zo bij patiënten (fase II-IV). Een tablet kan zo worden gefabriceerd dat er niet aan te zien is welke werkzame stof erin zit (of dat het een placebo is). Het onderzoek met geneesmiddelen kan dus blind worden uitgevoerd, dat wil zeggen dat de proefpersoon en/of behandelaar niet weten welke behandeling wordt toegediend. Met medische hulpmiddelen gaat dat meestal niet.

Een ander zorgpunt in dit verband is dat patiënten die deelnemen aan een fase IV post-market onderzoek altijd worden geïnformeerd over de redenen voor en de risico’s van het onderzoek als onderdeel van het toestemmingsproces voor deelname. Bij een goedgekeurd hulpmiddel met beperkt bewijs van een redelijke zekerheid van veiligheid en effectiviteit om de markttoelating te ondersteunen, is er geen verwachting van specifieke informatie die aan de patiënt moet worden verstrekt met betrekking tot het feit dat het hulpmiddel nieuw is en dat meer klinisch bewijs zal worden verzameld tijdens de post-market fase. Meer transparantie hierover zou de mogelijk van zelfbeschikking van patiënten vergroten. Na 2020 kunnen patiënten zich hiervoor wenden tot de Europese database (EUDAMED). Hierin staat voor hoog risico hulpmiddelen in lekentaal te lezen wat bekend is over de veiligheid en effectiviteit van het product. De informatie moet worden geleverd door de fabrikant en moet worden getoetst door de aangemelde instantie, voordat het wordt gepubliceerd.

Samenvattend

De belangrijkste factor voor succesvolle marktgoedkeuring en veilig gebruik van medische hulpmiddelen is robuust klinisch bewijs. De paden voor het verzamelen van klinische gegevens ter ondersteuning van marktgoedkeuring voor medische hulpmiddelen zijn echter even gevarieerd als de hulpmiddelen zelf. Omdat de reguleringsnorm voor goedkeuring redelijke zekerheid biedt over veiligheid en effectiviteit, moeten over het algemeen na toelating meer klinische gegevens worden verzameld en moeten grotere klinische onderzoeken worden uitgevoerd ter ondersteuning van de goedkeuring. Overheden werken samen met fabrikanten om een klinisch proefontwerp en een statistische analyse te ontwikkelen die het best is toegesneden op de technologie, de medische behoefte, de haalbaarheid van gegevensverzameling en de voordelen en risico’s voor de patiënten. In sommige gevallen verwacht en krijgt de aangemelde instantie klinische gegevens van onderzoeken die qua ontwerp vergelijkbaar zijn met een “gouden standaard” geneesmiddelenonderzoek: grote, geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Voor het overgrote deel van de medische hulpmiddelen zijn dergelijke ontwerpen echter onpraktisch of onnodig. Vaak zijn de klinische gegevens een bevestiging van uitgebreide laboratoriumproeven, onderzoeken bij dieren en modelstudies die essentiële informatie verschaffen over veiligheid en effectiviteit.

Om weloverwogen beslissingen te kunnen nemen, hebben zorgverleners en patiënten gegevens nodig over het risico-batenprofiel van het hulpmiddel in vergelijking met beschikbare alternatieven. Omdat het genereren van dergelijk bewijs voorafgaand aan het op de markt brengen in veel gevallen niet mogelijk is of ongewenst is om patiënten snelle toegang van tot belangrijke technologieën niet te onthouden, is het van cruciaal belang dat na markttoelating aanvullend ondersteund bewijs wordt geleverd. De effectiviteit waarmee deze informatie van de gebruiker of behandelaar naar de fabrikant of overheid komt, schiet tekort. Strategische investeringen en samenwerking om een ​​nationaal evaluatiesysteem voor medische hulpmiddelen op te zetten, kunnen de efficiëntie, tijdigheid en volledigheid van het genereren van bewijsmateriaal na het in de handel brengen verbeteren. Dergelijke partnerschappen op nationaal en internationaal niveau zijn nodig om ervoor te zorgen dat het verzamelen van gegevens doorgaat tijdens de levenscyclus van een medisch hulpmiddel als onderdeel van een lerend systeem voor fabrikanten en gezondheidszorg. Hierdoor worden patiënten en artsen volledig geïnformeerd over de beste technologieën en de beste manier om deze technologieën te gebruiken ter ondersteuning van de gezondheid en kwaliteit van leven van patiënten.

Overheid weegt voor- en nadelen implantaten

27 december 2018

medischehulpmiddelen

In een uitgebreide kamerbrief heeft minister voor medische zorg en sport Bruno Bruins gereageerd op de zorgen met betrekking tot implantaten, zoals die ook zijn geuit door het consortium van onderzoeksjournalisten dat heeft gewerkt aan de implant files. De minister stelt terecht dat met de verordening medische hulpmiddelen veel verbetering zal worden bereikt, maar stelt ook dat het niet voldoende zal zijn.

De minister heeft gesproken met mevrouw Roes, die naar aanleiding van borstimplantaten ernstige gezondheidsklachten ondervindt. Haar verhaal was te zien in de Nederlandse versie van de Implant Files op Radar. Wat het meeste indruk maakte op de minister is dat mevrouw Roes weinig steun en bescherming heeft ondervonden van de zorgaanbieders. Bij het maken van de keuze voor borstimplantaten werd zij niet geïnformeerd over de mogelijke risico’s. Toen zij zich meldde met haar klachten, werden deze niet serieus genomen. Ondanks het schokkende verhaal van mevrouw Roes, overweegt de minister niet om borstimplantaten van de markt te halen. In de kamerbrief maakt de minister duidelijk dat een zorgvuldige afweging moet worden gemaakt tussen de voor- en nadelen van medische hulpmiddelen en implantaten in het bijzonder. Zelfs al zijn de implantaten voornamelijk cosmetisch van aard, toch kunnen ze tot een verbetering van de kwaliteit van leven leiden. Het is met name aan de zorgaanbieders en de patiënten om een weloverwogen besluit te nemen ten aanzien van het al dan niet toepassen van een implantaat. Daarvoor moeten zij de beschikking hebben over de volledige en actuele informatie met betrekking tot de veiligheid en de prestaties van het implantaat. Het melden van bijwerkingen met implantaten is een belangrijk aandachtspunt. Minister Bruins richt zich hierbij zowel op artsen als patiënten.

Daarnaast investeert de minister in onderzoek naar de mechanismen achter de bijwerkingen van implantaten. Het onderzoeksbudget voor het RIVM zal worden vergroot. Hiermee kunnen zij onderzoek doen naar de gevoeligheid van bepaalde patiëntgroepen voor bepaalde bijwerkingen, zodat nog gerichter door artsen een keuze kan worden gemaakt voor de beste behandeling. Het RIVM is al verantwoordelijk voor het Meldpunt en Expertisecentrum Bijwerkingen Implantaten. Dit meldpunt informeert zorgverleners en patiënten onafhankelijk over bijwerkingen van implantaten. Met de nieuwe investering kunnen zij dat nog gerichter op basis van feiten doen.

Tenslotte wordt geïnvesteerd in het toezicht op de medisch technologische markt. Hiervoor komt meer geld en capaciteit bij de IGJ beschikbaar en is de minister in gesprek met de Nederlandse aangemelde instanties: DEKRA, DARE! en BSI. In een brief aan de minister leggen de aangemelde instanties uit welke rol zij vervullen in de toelating van medische hulpmiddelen en implantaten in het bijzonder op de Europese markt. In de brief wordt wel heel erg netjes binnen de lijntjes gekleurd. Natuurlijk worden zij beperkt door de Europese wetgeving in wat ze kunnen veranderen. Maar uit niets blijkt dat ook aangemelde instanties kijken naar verbetering van hun eigen competenties om de conformiteitsbeoordeling te verbeteren. En dat terwijl juist de verbetering van de kwaliteit van de conformiteitsbeoordeling het meeste effect zal hebben op het toezicht en de bescherming van de markt tegen ondeugdelijke of onveilige producten. Ik hoop dat de minister in een vervolggesprek daar wat aandacht aan gaat besteden.

In de kamerbrief zijn over het algemeen weinig concrete maatregelen te vinden die directe gevolgen hebben voor implantaten die op de markt worden aangeboden. In tegenstelling tot de Franse minister, heeft minister Bruins geen maatregelen getroffen om getextueerde borstimplantaten, die met lymfklierkanker in verband worden gebracht, van de markt te weren. De minister wil eerst alle voor- en nadelen van dergelijke implantaten in beeld, voordat een besluit wordt genomen. Dat past bij het algemene beeld dat de minister op basis van feiten wil besluiten en informeren. Ik denk dat dat een gepaste reactie is op onderzoeksjournalisten die de feiten vertekenen en misbruiken om angst onder patiënten te zaaien. Het effect van al deze maatregelen moet alleen nog blijken. Maar zoals gezegd wordt: alles wat je aandacht geeft groeit. Hopelijk gaat dat ook op voor de patiëntveiligheid bij implantaten.

De lezer wens ik in elk geval een gezond 2019 toe. Een jaar waarin hard zal worden gewerkt aan de implementatie van de nieuwe Europese medische hulpmiddelen verordening. Daarmee kunnen wij ook onze bijdrage leveren aan de verbetering van de veiligheid en prestatie van medische hulpmiddelen.

FDA herziet 40 jaar oud proces voor de goedkeuring van medische hulpmiddelen

17 december 2018
tags: ,

De Food and Drug Administration is van plan het 510(k) toelatingsproces voor medische hulpmiddelen te herzien. De meest voorkomende manier (82%) waarop fabrikanten van medische hulpmiddelen hun producten op de Amerikaanse markt brengen wordt gereviseerd om nieuwe technologieën te bevorderen. Sinds 1976 zijn fabrikanten in staat geweest om een ​​versneld goedkeuringsproces te doorlopen als ze konden aantonen dat nieuwe producten wezenlijk gelijkwaardig zijn aan producten die reeds op de markt zijn toegelaten. Dat betekent dat sommige nieuwe producten op de markt komen, die worden vergeleken met technologie die al tientallen jaren oud is. Ook zijn er medische hulpmiddelen op de markt waarbij de producten op basis waarvan ze door vergelijking op de markt zijn gekomen ondertussen van de markt zijn gehaald omdat de technologie is achterhaald, of omdat ze onveilig zijn gebleken. Nu wil de FDA die oude producten stopzetten en het voor bedrijven gemakkelijker maken om nieuwe producten op de markt te brengen.

De aankondiging van de FDA kwam kort nadat een consortium van journalisten hun onderzoek naar het falen van medische hulpmiddelen publiceerde en hoe het versnelde beoordelingsproces van de FDA mogelijk probleemproducten heeft gemist en patiënten in gevaar heeft gebracht. De FDA had echter deze veranderingen voorafgaand aan de presentatie van de implant files reeds gepland, en in april 2018 al aangekondigd in het Medical Device Safety Action Plan: Protecting Patients, Promoting Public Health. Dit voor als de gretige journalisten zichzelf op de borst gaan kloppen.

De FDA wil de markt constant pushen om innovatieve en betere technologie in te bouwen in bestaande producten en te bevorderen dat fabrikanten altijd vooruit blijven kijken hoe ze hun producten beter en veiliger kunnen maken. Bij het moderniseren van het 510(k) goedkeuringsproces wil de FDA bedrijven ertoe aanzetten nieuwe producten te baseren op hulpmiddelen die niet ouder zijn dan 10 jaar. Het bureau overweegt om apparaten en fabrikanten bekend te maken waarvan de producten gebaseerd zijn op nog oudere technologie.

Er zijn wel wat kanttekeningen te plaatsen bij een periode van 10 jaar. De termijn lijkt redelijk willekeurig en is niet gekoppeld aan de snelheid van de ontwikkelingen en recente innovaties die relevantie hebben voor het goed te keuren medisch hulpmiddel. De FDA heeft berekend dat 20% van de huidige producten die via de 510(k) route zijn toegelaten zijn gebaseerd op voorlopers die meer dan 10 jaar oud zijn. Dit betekent niet dat deze producten onveilig zijn, maar wel dat de ontwikkeling en innovatie in het betreffende gebied stilstaat. Deze stilstand kan zorgelijk zijn als deze bijvoorbeeld uitsluitend het gevolg is van het ontbreken van een economisch voordeel (geen concurrentie, goede winstmarges) terwijl er vanwege klachten wel een klinische basis voor productverbetering is.

In Europa moet je al aan de hand van klinische evaluatie aantonen waarom je product marktwaarde heeft en wat daarbij je positie is ten opzichte van de bestaande technologie. Als deze technologie meer dan 10 jaar oud is, dan is dit de bestaande state-of-the-art waarmee je het product moet en ook alleen maar kunt vergelijken. Ook is dit geen eenmalige vergelijking, die je alleen maar bij de markttoelating uitvoert. De vergelijking moet op gezette termijnen (jaarlijks of één keer per 2 jaar) worden herhaald als onderdeel van de post-market surveillance (PMS) beoordeling. De frequentie hangt af van de ontwikkeling in het betreffende gebied en de inherente risico’s van het product. Daarbij moet niet alleen worden gekeken naar de veiligheid en de prestatie van het eigen product, maar ook naar de gelijkwaardige producten waarmee het product bij markttoelating is vergeleken. Ook moet worden vergeleken met alle nieuwe gelijkwaardige producten die sindsdien op de markt zijn gekomen. En dan nog is de fabrikant niet klaar. Hij moet vervolgens ook onderzoeken of er alternatieve behandelingen op de markt zijn gekomen die veiliger of effectiever zijn dan de eigen behandelmethode die wordt ondersteund door het product. Dit stimuleert bij voortduring dat de fabrikant het beste jongetje in de klas blijft en dat verouderde technologieën van de markt verdwijnen. Dit past ook binnen de Europese eisen om risico’s zo laag als mogelijk te houden. In haar richtlijn en ook in de nieuwe verordening worden fabrikanten verplicht om elke mogelijkheid om veiligheidsrisico’s te reduceren ook toe te passen.

De FDA heeft op zich dezelfde doelstellingen, zoals blijkt uit de naamgeving van de nieuwe aanpak: “Safety and Performance Based Pathway”. Ook stimuleert de FDA post-market surveillance en transparantie in de veiligheidsgegevens, in lijn met recente ontwikkeling van de Europese medische hulpmiddelen verordeningen. De FDA is van plan om haar richtlijnen voor het opzetten van een alternatief versneld toelatingsproces begin volgend jaar af te ronden. Voor fabrikanten die hun producten wereldwijd op de markt brengen, betekent dit dat ze naast de gevolgen van de Europese medische hulpmiddelen verordeningen, nu ook ontwikkelingen bij de FDA in de gaten moeten houden. Voor de globale medische hulpmiddelenmarkt lijkt het wel dat de uitgangspunten voor regelgeving in Europa en Amerika vergelijkbaar blijven. Dat komt de veiligheid van patiënten ten goede.

Het werk verkeersbordenvrij

4 december 2018

Is het zo erg dat we keer op keer gewezen worden op de verkeersregels. Drie verkeersorganisaties (Veilig Verkeer Nederland, kennisplatform CROW en de HR Groep) pleiten voor het weghalen van honderdduizenden ‘overbodige’ verkeersborden. Maar is een beetje herhaling niet alleen maar veiliger? Of hebben we al die borden niet nodig om ons gedisciplineerd als een heer in het verkeer te gedragen? Het Drentse Balloo dacht er anders over en startte in 2008 een succesvolle proef met het verwijderen van alle verkeersborden. Ze zijn er nooit meer teruggekomen. Een modern fenomeen is de shared space, gebaseerd op het idee dat weggebruikers alerter zijn en beter gaan opletten als er minder regels zijn. Zal het werken, of gaat het recht van de sterkste weer gelden, en moeten de wegmisbruiker en de verkeershufter uiteindelijk toch weer gedisciplineerd worden? Het blijkt dat er juist voor de zwakkere en oudere verkeersdeelnemer weinig ruimte is in de shared space. De shared space vraagt dus wel om wat zelfdiscipline.

Discipline is ons dus niet vreemd, niet in het verkeer, maar ook niet op het werk. Discipline kan nare beelden oproepen van stoïcijnse sergeant-types die schreeuwend en blaffend elke vrijheid van denken of handelen uitbannen. Discipline wordt op verschillende manieren gedefinieerd, maar het wordt over het algemeen opgevat als de orde, gehoorzaamheid en zelfbeheersing om regels te volgen, ook als je er geen zin in hebt. Gedisciplineerde mensen daarentegen zorgen beter voor zichzelf, respecteren anderen, zijn trots op hun werk en werken binnen geaccepteerde ethische normen. Discipline is in het Britse leger gedefinieerd als ” de diepgewortelde gewoonte van opgewekte en onverbiddelijke gehoorzaamheid “. Opgewekt lijkt misschien tegenstrijdig in de context van discipline, maar opgewektheid is een belangrijk aspect van een gedisciplineerd team. Geen jovialiteit, maar veeleer plezier in het uitvoeren van het werk. Mensen kunnen ‘ plezier maken ‘ op het werk en discipline kan een katalysator zijn voor dergelijk ‘plezier’, want er is collectieve focus en ‘teamgeest’. Er is een onderling vertrouwen wat rust, ruimte en respect creëert.

In veel werkomgevingen is discipline essentieel. In een onveilige werkomgeving met veel bedreigingen en onzekerheid is rigoureuze discipline van cruciaal belang. Tot op zekere hoogte betekent een gebrek aan of verlies van vrijheid en beperking van de keuze een collectief gevoel van veiligheid. Het verkeer is daar een goed voorbeeld van. Het besturen van een auto is vrijheid. Rijden aan de goede kant van de weg is discipline. Discipline is ook een vertrouwen dat andere mensen de regels en normen van de samenleving zullen volgen. Het is een collectieve verwachting en ethiek. Discipline is overal; niet alleen in het verkeer, maar ook in het bedrijfsleven. Zelfs anarchisten hebben hun eigen regels!

De gewoonte van gehoorzaamheid is een andere kijk op zelfdiscipline. Zelfbeheersing is een aspect van gedrag en is uiteraard van toepassing op individuen. Echter, zelfbeheersing van bestuur, organisaties of teams en hoe deze entiteiten zich gedragen in het respecteren van anderen is ook een facet van discipline. Het weerspiegelt het leiderschap. Iedereen is verantwoording schuldig aan iemand. Zelfs leiders zijn verantwoording verschuldigd aan hun volgers. Leiderschap houdt in dat leidinggeven, coördineren en organiseren onvermijdelijk hun eigen stijl hebben, of het nu charismatisch, transformationeel, situationeel of transactioneel is. Het gaat over “de juiste dingen doen ” in plaats van “de dingen juist doen”. Het gaat eerder om symbiose en synergie dan om parasitisme en tweedracht. Een idealistisch beeld misschien, maar leiders moeten hun ego onder controle houden en de verleidingen van macht en hun idealen overwinnen. Zonder discipline breken de commandostructuren die een groep mensen samenbinden als gevolg van verwarring, chaos, onzekerheid en angst. Onderwerping is ‘onderdrukkende discipline’ en de resulterende blinde gehoorzaamheid schept een gebrek aan zelfrespect bij individuen die geen rekening houden met hun eigen handelen of daden van anderen.

“Angst is een reactie; moed is een beslissing “, zei Churchill. Er is soms moed nodig om te gaan voor de vrijheid van meningsuiting. De moed om tegen de geldende discipline in je overtuigingen of meningen uit te dragen, om te twijfelen of het ook anders kan. Ruimte geven aan twijfel is een essentieel leiderschapskenmerk. Niet alleen ruimte voor medewerkers om hun twijfel te uiten, maar ook uiting geven aan de twijfel aan jezelf. Discipline en zelfdiscipline kan dus averechts werken als het teveel wordt toegepast en leidt tot onderwerping en dwangmatig handelen. Er moet ruimte worden geboden aan mentale moed en vrijheid. Het is de moeite waard om de boodschap van de Britse regering uit 1939 van “Blijf kalm en ga door” te heroverwegen en te vervangen door “Blijf kalm en twijfel”.

Discipline is essentieel voor vrijheid. Als de discipline faalt, worden regels niet afgeschaft, maar gewoon gevolgd, wat resulteert in enige mate van angst. Discipline zorgt ervoor dat mensen zich gedragen op een voorspelbare manier en dit is een onmisbaar ingrediënt voor leiderschap. Hiërarchieën en commandostructuren worden gerespecteerd en versterkt, wat resulteert in synergetische teams. Omgekeerd resulteert een gebrek aan discipline in tweespalt en fragmentatie. We hebben discipline nodig. Niet de onderdrukkende variant met ijverig idealisme, maar dat van diepgewortelde en opgewekte gehoorzaamheid.