Spring naar inhoud

Door de fabrikant te verstrekken informatie over medische hulpmiddelen – nieuwe norm ISO 20417

26 april 2021

normen

Informatie die door de fabrikant wordt verstrekt, is een belangrijk aspect om het beoogde gebruik en de veiligheid en prestatie van een medisch hulpmiddel te waarborgen. Het draagt bij aan het minimaliseren van de kans op gebruiksfouten. Door de fabrikant te verstrekken informatie over het medisch hulpmiddel krijgt daarom prominente aandacht in de nieuwe Europese verordening MDR. Volgens de EU MDR-voorschriften (artikel 23.1, hoofdstuk III van bijlage I) moet informatie met betrekking tot de identificatie en de relevante veiligheids- en prestatie-informatie worden geleverd. De MDR heeft ook vereisten opgesteld voor betere traceerbaarheid en meer transparantie over de veiligheid en prestatie van het hulpmiddelen. Deze aspecten kunnen op het hulpmiddel zelf, op de (steriele) verpakking, in de gebruiksaanwijzing, in de software (Human Machine Interface; HMI) worden verstrekt. Bovendien moet de informatie ook op de website van de fabrikant beschikbaar worden gesteld. In dit opzicht staan fabrikanten voor zowel ontwerp- als gegevensuitdagingen, aangezien de organisatie nieuwe labelsjablonen moet ontwerpen die ruimte moeten hebben voor gegevens die voorheen niet deel uitmaakten van het labelsysteem. Daarom is het van het grootste belang voor fabrikanten om duidelijk inzicht te krijgen in de impact van de nieuwe regelgeving op de labeling.

Fabrikanten van medische hulpmiddelen die hun hulpmiddelen op de markt van de Europese Unie brengen, gebruiken tot dusver EN 1041: 2008 + A1: 2013 – Informatie verstrekt door de fabrikant van medische hulpmiddelen om de overeenstemming met de vereisten van de Europese Medische Hulpmiddelen Richtlijnen (93/42/EEG) aan te tonen. Reeds in 2017 heeft de Technische Commissie ISO/TC 210, Kwaliteitsmanagement en overeenkomstige algemene aspecten voor medische hulpmiddelen, voorgesteld om een nieuwe norm te creëren met als doel:

  • Om een internationaal geharmoniseerde aanpak tot stand te brengen,
  • Algemene eisen stellen aan de informatie die de fabrikanten aan de gebruiker moeten verstrekken voor een veilig gebruik van het hulpmiddel.
  • Het vermijden van duplicatie van informatie in verschillende product-specifieke normen. (Het hebben van één standaard die de algemene vereisten voor alle apparaten beschrijft, stelt product-specifieke normen in staat om naar deze norm te verwijzen en alleen specifieke vereisten daarin te behandelen.)

ISO 20417 Medische hulpmiddelen – Door de fabrikant te verstrekken informatie bevat vereisten voor de door de fabrikant te verstrekken informatie. Het heeft betrekking op zowel het hulpmiddel zelf, als los te verkrijgen componenten en accessoires. In vergelijking met EN 1041 bevat de nieuwe norm aanzienlijk meer vereisten. Veel van de nieuwe vereisten houden rechtstreeks verband met de vereisten van bijlage I, paragraaf 23 van de MDR. De norm biedt zeer praktische informatie over de implementatie van de MDR vereisten. Daarnaast komen onderwerpen als vertalingen, elektronische documentatie en het omgaan met informatie voor leken nader aan de orde. ISO 20417 houdt daarnaast rekening met de vereisten en aanbevelingen van verschillende andere richtlijnen en normen, waaronder:

  • IMDRF-document over door fabrikanten verstrekte informatie in Essentiële principes van veiligheid en prestaties van medische hulpmiddelen en medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek (IVD).
  • IMDRF-document over de principes van etikettering voor medische hulpmiddelen en IVD-medische hulpmiddelen.
  • ISO 16142-1: 2016 over de toepassing van de essentiële principes van veiligheid en prestatie op de informatie die door de fabrikant van een medisch hulpmiddel wordt verstrekt.
  • ISO 16142-2: 2017 over de toepassing van de essentiële principes van veiligheid en prestatie op de informatie die wordt verstrekt door de fabrikant van een medisch hulpmiddel voor IVD.

Een informatieve bijlage van ISO 20417 biedt kruisverwijzingen tussen de norm en de vereisten of aanbevelingen in de brondocumenten.

Het vertrekken van hulpmiddel informatie is voor de fabrikant een complex bedrijfsproces. In de norm komen de interacties risicomanagement (ISO 14971), bruikbaarheidsanalyse (IEC 62366, inclusief eisen voor leesbaarheid van de informatie), taalvereisten en unieke hulpmiddelenidentificatie aan bod.

Rekening houdend met de veranderingen in het regelgevingslandschap van de EU en rekening houdend met de voordelen van een geharmoniseerde aanpak om te voldoen aan wettelijke vereisten, zal ISO 20417 ongetwijfeld een belangrijke norm zijn voor fabrikanten van medische hulpmiddelen en accessoires.

FDA introduceert Biocompatibility Assessment Resource Center

7 april 2021

medischehulpmiddelen

Door het uitgebreide gebruik van medische hulpmiddelen die in contact komen met het menselijk lichaam ontstond een enorme behoefte aan technologieën en materialen die onder toezicht staan van de regelgeving. Het is de verantwoordelijkheid van de fabrikant om te onderzoeken of gebruikte materialen voor het hulpmiddel verdraagzaam zijn, waarbij normen als instrumenten werden gebruikt. Biocompatibiliteit is een van de voorwaarden voor het gebruik van medische hulpmiddelen. In de afgelopen jaren hebben fabrikanten en regelgevers, waaronder de FDA, veel kritiek gekregen als gevolg van spraakmakende kwesties met betrekking tot de verdraagzaamheid van materialen. Hieronder het permanent geïmplanteerde anticonceptie-hulpmiddel Essure, Terumo injectienaalden, bekkenbodemmatjes en de metaal-op-metaal heupimplantaten. Gezien deze ‘schandalen’ is het niet verwonderlijk dat de biocompatibiliteit meer aandacht heeft gekregen in de beoordeling van medische hulpmiddelen. Dit heeft onder andere geleid tot een aanscherping van de algemene eisen voor veiligheid en prestatie vastgesteld in de Europese hulpmiddelen verordening (MDR; (EU) 2017/745). Veel fabrikanten worstelen nog steeds met het aantonen van biocompatibiliteit.

De FDA publiceerde in 2016 een richtlijn over het gebruik van de internationale norm ISO 10993-1, “Biologische evaluatie van medische hulpmiddelen – Deel 1: Evaluatie en testen binnen een risicobeheerproces” om advies te geven over de evaluatie van biologische risico’s en biocompatibiliteitstesten voor hulpmiddelen die direct of indirect in contact staan met het menselijk lichaam. Een herziening is gepubliceerd in september 2020. De richtlijn beschrijft een risicogebaseerde benadering waarbij verantwoording kan worden gegeven ter ondersteuning van de algemene teststrategie en interpretatie van de resultaten. Op 18 maart 2021 lanceerde de FDA een online Biocompatibility Assessment Resource Center, om meer duidelijkheid te bieden aan fabrikanten bij het toepassen van de biocompatibiliteitsvereisten. Het nieuwe hulpmiddel is bedoeld om in combinatie met de richtlijn termen en concepten uit te leggen. De site is onderverdeeld in vier stappen:

  • Basisprincipes van biocompatibiliteit,
  • Evaluatie-eindpunten,
  • Testartikelen en
  • Testrapporten.

Biocompatibility Basics biedt een zeer uitgebreide beschrijving van de basis voor biocompatibiliteit en een verklarende woordenlijst van termen voor biocompatibiliteit. In sommige opzichten is het een vertaling van de richtlijn. De basispagina beschrijft hulpmiddelen waarvoor biocompatibiliteitsinformatie nodig is, wat de FDA beoordeelt of evalueert, hoe de FDA biocompatibiliteit en biocompatibiliteitsfactoren beoordeelt of evalueert die van belang zijn voor de FDA. In de verklarende woordenlijst is er nogal wat overlap in termen die zijn gedefinieerd in vergelijking met de richtlijn, met enkele nieuwe termen die zijn toegevoegd, waarvan de meeste afkomstig zijn uit de ISO 10993-reeks van biocompatibiliteitsnormen.

Evaluation Endpoints biedt dezelfde informatie als bijlage A van de richtlijn in een gebruiksvriendelijk formaat. Een fabrikant moet altijd biocompatibiliteitstests uitvoeren voor een nieuw medisch hulpmiddel. Het maakt deel uit van de algemene vereisten voor veiligheid en prestatie om ervoor te zorgen dat risico’s worden beheerst en dat veiligheid prioriteit krijgt voor alle materialen die in contact komen met gebruikers. De omvang van de biocompatibiliteitstests die moeten worden uitgevoerd, is variabel, afhankelijk van de specifieke omstandigheden van het product: de wijze en de duur van het lichaamscontact. Opmerkelijk is dat de FDA aangeeft dat informatie over categorisering informeel kan worden verkregen via e-mail of als onderdeel van het pre-submission-proces.

Biocompatibiliteit is iets waarmee de fabrikant vanaf het begin van de ontwikkeling rekening moet houden, met name bij het kiezen van de materialen die worden verwerkt in het hulpmiddel. De pagina met de naam “Component and Device Documentation Examples for Test Articles or Previously Marketed Devices” (3e stap) bevat bijzonder nuttige richtlijnen over de documentatievereisten voor componenten, hulpmiddelen, nieuwe verwerkingsprocessen, sterilisatie proceswijzigingen en formuleringswijzigingen. De informatie op deze pagina’s kan worden gebruikt ter voorbereiding van de beoordeling van een ontwerpwijziging. Het is ook mogelijk dat fabrikanten deze informatie gebruiken als een state-of-the-art richtlijn bij het opstellen van technische documentatie ten behoeve van een beoordeling volgens de Europese medische hulpmiddelen verordening en de gerelateerde klinische evaluatie. Informatie over testartikelen bevat dezelfde informatie als bijlage F van de richtlijn, met voorbeeldteksten die u kunt gebruiken wanneer u vertrouwt op biocompatibiliteitsgegevens van een testartikel dat niet het uiteindelijke, voltooide hulpmiddel is. Bijvoorbeeld bij gebruik van een materiaal dat identiek is aan dat van een ander hulpmiddel dat niet meer op de markt wordt gebracht.

Informatie over testrapporten bevat dezelfde informatie als bijlage E van de richtlijn.

Waar er voor degenen die bekend zijn met de richtlijn waarschijnlijk niet veel andere meerwaarde is dan het handige formaat, kunnen deze bronnen nuttig zijn voor degenen die nieuw zijn op het gebied van biocompatibiliteit, en dat zijn er velen. Het informatiecentrum biedt een algemene procedurele gids die geschikt is voor de meeste hulpmiddelen. Omdat het geen verzameling geeft van alle bestaande FDA-bronnen over biocompatibiliteit, is het niet waarschijnlijk dat het werkelijk helpt bij het oplossen van de complexe biocompatibiliteitsproblemen waarmee fabrikanten worden geconfronteerd tijdens het doorlopen van de aangegeven stappen. Hopelijk is de informatie in zijn eerste opzet een fundament waarop de FDA verder bouwt aan een gedetailleerde informatiebron.

Kwaliteitsmanagement en de kunst om te motiveren

23 maart 2021

Mensen zijn de sleutel tot kwaliteit. Als hun handelen kwaliteitsgericht wordt, kunnen kostbare mislukkingen en de opeenstapeling van verborgen kosten tot een acceptabel minimum worden teruggebracht of zelfs helemaal worden voorkomen. Totale kwaliteit is een holistisch concept, dat motivatie vereist van alle mensen in een organisatie om een gemeenschappelijk kwaliteitsdoel te bereiken. Ongeacht de structuur en het managementproces van de organisatie.

Hoe zijn kwaliteitsmanagement en de kwaliteitsnorm gekoppeld aan motivatie? Ofwel: Hoe motiveer ik medewerkers om fantastische kwaliteit te bereiken?

Het doel is om elk proces dat wordt toegepast in de bedrijfsvoering en de output hiervan, continu en voor altijd te verbeteren. De logische basis zijn medewerkers die denken en handelen binnen dit allesoverheersende doel; intrinsiek gemotiveerde medewerkers.

Bedrijven die succesvol zijn volgen- een aantal principes

  • Ze selecteren niet-financiële kwaliteitsdoelen die de grootste waarde voor stakeholders hebben en daardoor de grootste financiële hefboomwerking hebben.
  • Ze analyseren en vereenvoudigen alle processen – inclusief die van het management zelf.
  • Ze verbeteren continue door middel van kortdurende projecten met snelle resultaten in betrouwbaarheid, snelheid en kosteneffectiviteit van de bedrijfsprocessen.
  • Ze hebben hoge doelen maar redelijke verwachtingen.
  • Ze hebben vertrouwen in de organisatie en geven ruimte aan de ontwikkeling van kennis en vaardigheden.

Al deze praktijken zijn motiverend, maar vooral de laatste. Al is de tegenovergestelde gedachte in de historie van bedrijfsvoering sterk verankerd; medewerkers zijn in principe intrinsiek gemotiveerd. Of met Rutger Bregman te spreken: de meeste mensen deugen. We moeten niet belijden dat werknemers ons grootste en kostbaarste bezit zijn (alleen al het woord bezit), maar erop vertrouwen dat ze de makers van kwaliteit zijn. Maar dat wil niet zeggen dat ze ook vaardig zijn in hetgeen van ze wordt verwacht.

Intrinsieke motivatie en kwaliteitsmanagement zijn twee verschillende systemen binnen een organisatie. De kunst is om deze systemen elkaar te laten versterken. De praktijk is vaker dat het kwaliteitsmanagementsysteem de intrinsieke motivatie ondermijnt, omdat het managementsysteem is gebaseerd op oude Tayloriaanse principes, waarbij de mens, in tegenstelling tot een robot, wordt gezien, als werkschuw, onkundig en gebrekkig in aandacht.

Wat zijn voorwaarden voor succes:

  • Leiderschap waarbij kwaliteit de eerste, niet-onderhandelbare prioriteit is.
  • Klantwaarde en andere stakeholder waarden voortdurend zichtbaar maken voor elke medewerker.
  • Kwaliteit inbouwen in de verantwoordelijkheid van alle afdelingen en niet als de taak van een specifieke kwaliteitsafdeling.
  • Medewerkers in staat stellen om te experimenteren en fouten te maken.
  • Het geven van trainingen op een just-in-time-basis; het ontwikkelen van vaardigheden en kennis waar de behoefte ontstaat.

Door de schaalvergroting van de organisaties zijn medewerkers steeds verder af komen te staan van de klanten die belang hebben bij een hoge kwaliteit en die feitelijk bepalen wat de productkwaliteit zou moeten zijn. Medewerkers ervaren niet de consequentie van het ondeugdelijke product, alleen de gevolgen van de kwaliteitsbeheersing op hun dagelijks werk. Die gevolgen zijn soms uitdagend. Als dat niet wordt gecompenseerd door het meedelen in de klanttevredenheid, dan ontstaat een mismatch tussen de kwaliteitsdoelstellingen en de intrinsieke motivatie van medewerkers.

Bijkomend probleem is dat kwaliteitsafdelingen de kwaliteitsbeheersing tot onnodige complexiteit willen opschroeven. Kwaliteitsdiensten staan vaak ver af van de werkvloer en onderkennen hun uitdagingen onvoldoende. Daarnaast staan ze vaak net zo ver van de klant af als de productiemedewerker. Dat betekent dat een kwaliteitsmedewerker dan alleen nog gemotiveerd raakt door complexe procedures die elk risico, hoe gering ook, met een beperkende maatregel moeten afdekken. Wat ze vaak niet erkennen is dat een intrinsiek kwaliteitsgemotiveerde medewerker vaak de meest effectieve beheersmaatregel is. Hoe complex ook, een kwaliteitsmanagementsysteem kan nooit in alle onverwachte omstandigheden voorzien. Een gemotiveerde medewerker weet bedreigende situaties te herkennen en op te lossen. Is het niet door hem zelf, dan wel door een gemotiveerde deskundige binnen de organisatie in te schakelen.

Per definitie is elke kwaliteitscontrole gebaseerd op een wantrouwen in de prestatie van het voortbrengingssysteem. Daar is niks mee, als dit wantrouwen is gebaseerd op feiten. Medewerkers zijn best bereid te accepteren dat ze fouten maken. Medewerkers zijn ook vaak goed in het identificeren van de omstandigheden die met zich meebrengen dat ze niet foutloos kunnen presteren: ongeschikte apparatuur of materialen, te weinig tijd of middelen om het werk goed te doen. Wat ze echter niet zullen accepteren dat zij hier de schuld van krijgen. Als de kwaliteitscontrole een element wordt om af te rekenen met de medewerker die wordt beticht van luiheid en laksheid, dan werkt kwaliteitsmanagement averechts op de motivatie van medewerkers. Als de kwaliteitscontrole wordt gebruikt om te ontdekken waarmee de meeste winst in de betrouwbaarheid en efficiëntie van het voortbrengingsproces kan worden bereikt, en de medewerker ook wordt betrokken bij de projecten om deze winst binnen te halen, dan groeit de motivatie.

Dat wil niet zeggen dat de verkeerde medewerker op de verkeerde werkplek niet bestaat. Mensen zijn individuen met verschillende intrinsieke motivaties. Een medewerker kan om allerlei redenen op de verkeerde plek terecht zijn gekomen. Dat geldt voor een productiemedewerker die de vaardigheid maar niet weet te beheersen, maar ook voor de narcistische manager die de verkeerde doelen nastreeft. De intrinsieke motivatie moet van laag tot hoog voortdurend een gespreksonderwerp zijn. Grote organisaties hebben het daarin vaak moeilijker, omdat de onderlinge afstand tussen medewerkers en die tussen de medewerker en de leidinggevende soms te groot is om het vertrouwelijke gesprek over intrinsieke motivatie aan te gaan. Je ziet dan vaak ook dat bedrijven die willen presteren op basis van vertrouwen in de motivatie van medewerkers kiezen voor schaalverkleining. Is het niet voor de gehele organisatie, dan wordt de organisatie opgedeeld in kleinere functionele cellen, die met een bepaalde mate van zelfsturing kunnen functioneren.

Er is nooit garantie dat alle medewerkers hun neus naar hetzelfde kwaliteitsdoel hebben staan. Maar het is de mens eigen om groepsdoelen te willen dienen. Het lijkt er soms op dat kwaliteitsmanagementsystemen erop zijn gericht om het groepsdoel het ageren tegen het beperkende systeem te laten zijn. Een goed kwaliteitsmanagementsysteem is een systeem dat is gebaseerd op afspraken tussen gemotiveerde medewerkers. Afspraken die tot doel hebben zo effectief en efficiënt mogelijk klantwaarde te genereren en daar werkplezier uit te halen. Het kwaliteitsmanagementsysteem kan dus per definitie nooit een door een kwaliteitssysteem opgelegde werkwijze zijn, maar is dat vaak wel. Kwaliteitsafdelingen zouden hooguit ondersteunend moeten zijn aan de afdelingen door hun kennis van de kwaliteitsprincipes en de daarbij behorende technieken. Kwaliteitsafdelingen zijn dus een element in de just-in-time kennisontwikkeling en ondersteunen daar waar deze behoefte ontstaat. Ook is het prima dat zij door middel van audits de afdelingen een spiegel voorhouden, hen laten zien waar ze staan met betrekking tot de kwaliteitsdoelstellingen, om zo intrinsieke motivatie aan te wakkeren. Ook dat is een ontwikkelrol, en niet de politiestaat die sommige auditafdelingen ontwikkelen. In dat geval is er iets mis met de intrinsieke motivatie van de auditor en het vertrouwen (of dus eigenlijk het wantrouwen) dat hij heeft jegens de medewerker.

Het kwaliteitsmanagementsysteem en de intrinsieke motivatie moeten dus op meerdere fronten met elkaar integreren om tot een win-win situatie te leiden voor de kwaliteitsdoelstellingen van de organisatie. Maar als ze elkaar weten te versterken leidt dat tot een enorme vooruitgang in het succes van, en het werkplezier binnen de organisatie.

Waarom valideren

14 maart 2021

Een van de belangrijkste redenen voor validatie is om de bronnen van variabiliteit in het fabricageproces te begrijpen en, eenmaal bekend, de variabiliteit te kunnen beheersen om consequent producten te produceren die aan de specificaties voldoen.

Fundamenteel wordt dit aangepakt in de 3 fasen van procesvalidatie:

Fase 1 – Procesontwerp

  • Proceskennis en begrip opbouwen en vastleggen
  • Begrijp de bronnen van variatie
  • Detecteer de aanwezigheid en mate van variatie
  • Begrijp de impact van variatie op het proces en uiteindelijk op producteigenschappen
  • Procesrisico’s analyseren
  • Een strategie opstellen voor de beheersing van de variatie op een manier die in overeenstemming is met het risico dat deze vertegenwoordigt voor het proces en het product

Fase 2 – Proceskwalificatie

  • Kwalificatie van procesprestaties, inclusief de prestaties van onderliggende systemen

Fase 3 – Voortgezette procesverificatie

  • Monitoren van de procesprestaties
  • Beheer van wijzigingen in het proces of de onderliggende systemen

Procesontwikkeling en ontwerp vergt een gegevensgestuurde en wetenschappelijk verantwoorde analyse die alle bronnen van variabiliteit identificeert, inclusief, maar niet beperkt tot, grondstoffen, omgevingscondities, apparatuur en het uitvoerend personeel. Bepaal de prestaties van elke fabricageprocesstap in termen van bereik, capaciteit, herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid. Stel een plan op voor risicobeperkende maatregelen waardoor procesvariaties worden geminimaliseerd tot een voor de productkwaliteit aanvaardbaar niveau.

Bedrijfsprocessen worden beïnvloed door vele variabelen, maar ze zijn niet allen even belangrijk. De mate van gevoeligheid van het procesresultaat voor variatie in de procesvariabelen kan sterk verschillen. Sommige variabelen hebben pas effect als ze beperkend zijn. Sommige variabelen versterken elkaar, terwijl andere variabelen elkaar afzwakken. Een goed procesontwerp en -ontwikkeling moet anticiperen op significante bronnen van variabiliteit. Daar waar productkwaliteit niet kan worden gegarandeerd door beheersing van de procesvariabelen, moeten passende detectie- en controlesystemen worden vastgesteld, met passende alarm- en actielimieten.

Het ontwerpen van een efficiënt proces met een effectieve procesbeheersingsaanpak is afhankelijk van de proceskennis. Risicoanalyse wordt toegepast om potentiële variabelen voor Design of Experiment (DOE) -studies te beoordelen om het totale aantal experimenten te beperken. Fabrikanten dienen de resultaten van dergelijke risicoanalyses en engineering studies te documenteren om de grondgedachte voor het selecteren van de variabelen die als significant worden geïdentificeerd, vast te leggen. Deze informatie is nuttig tijdens de proceskwalificatie en doorlopende procesverificatiefasen, inclusief het herzien van het ontwerp of het verfijnen van de controlestrategie.

Validatie op zich verbetert de processen niet, maar bevestigt dat de processen goed zijn ontwikkeld en onder controle zijn. Een succesvol validatieprogramma is afhankelijk van informatie en kennis uit product- en procesontwikkeling. Deze kennis en dit inzicht vormen de basis voor het vaststellen van een aanpak voor beheersing van het fabricageproces die resulteert in producten met de gewenste kwaliteiten. Elke fabrikant moet beoordelen of hij in voldoende mate zekerheid heeft gekregen over zijn fabricageproces om commerciële distributie van het product te rechtvaardigen.

Uitsluitend focussen op kwalificatie-inspanningen zonder ook het fabricageproces en de bijbehorende variaties en risico’s van die variaties te begrijpen, leidt niet tot voldoende kwaliteitsgarantie. Beschrijf het programma voor kwalificatie van procesprestaties zowel binnen als tussen productiepartijen om een voortdurende staat van beheersing te garanderen. Proceskwalificatie moet gericht zijn op de regelkring, waarbij wetenschappelijk wordt aangetoond dat het proces reproduceerbaar is en reproduceerbare productkwaliteit zal opleveren.

Nadat het proces is vastgesteld en bevestigd, moeten fabrikanten het proces beoordelen gedurende de levensduur van het proces, zelfs als materialen, apparatuur, productieomgeving, personeel en fabricageprocedures veranderen. Er moet een doorlopend programma worden opgesteld voor het verzamelen en analyseren van product- en procesgegevens die betrekking hebben op de productkwaliteit om te controleren of de kritische kwaliteitskenmerken tijdens het hele proces worden gecontroleerd. Hierbij wordt ook de mate van overeenkomst van de procesresultaten met de specificatie van kritische producteigenschappen beoordeeld. Hiervoor wordt de informatie uit de Post-Market Surveillance gebruikt. De procesrisico’s moeten opnieuw worden beoordeeld als uit de praktijk signalen komen van afwijkende prestatie.

Ongewenste variatie die van invloed is op de procesprestatie, moet worden gedetecteerd. Hierbij zijn meerdere kwaliteitsmanagementsystemen betrokken, zoals kalibratie en onderhoud van systemen, het meten van procesprestaties met in-proces en eindinspecties, inspecties van inkomende goederen, beheersing van leveranciers, beheersing van omgevingscondities, kwalificatie van medewerkers, etc.

Een element dat onvoldoende aandacht krijgt is de innovatie. De richtlijnen voor procesvalidatie zijn gericht op het behoud van de prestatie, niet op het verbeteren ervan. Maar als de technologische ontwikkeling het mogelijk maakt om de prestaties van het proces te verbeteren of de mate van variabiliteit te verminderen, welke reden is er dan om deze kans te laten liggen. Het streven moet immers zijn om risico’s betreffende de veiligheid en prestatie van de gefabriceerde producten zo laag mogelijk te houden.

Conclusie: Procesvalidatie is een manier om ervoor te zorgen en te documenteren dat de processen in staat zijn om op consistente wijze een eindproduct van de vereiste kwaliteit te produceren en dat alle kritische elementen van het fabricageproces in voldoende mate worden beheerst.

Gecombineerde ontwerpverificatie en procesvalidatie

28 januari 2021

validatie

Gecombineerde ontwerpverificatie en procesvalidatie

Ontwerpverificatie en procesvalidatie lijken enorm op elkaar, omdat tijdens deze activiteiten producteigenschappen van eindproducten vaak op dezelfde manier worden getest. Dit roept de vraag op of ontwerpverificatie en procesvalidatie niet gelijktijdig kunnen worden uitgevoerd. Een procesvalidatie kan technisch gezien voldoen aan de vereisten van een ontwerpverificatie.

Ontwerpverificatie

De ontwikkeling en fabricage van medische hulpmiddelen worden sterk gereguleerd. Definities en vereisten zijn gestandaardiseerd in richtlijnen en normen. Volgens ISO 13485 is het doel van ontwerpverificatie om ervoor te zorgen (of te bevestigen) dat de ontwerpresultaten voldoen aan de ontwerpinput vereisten. Maar hoe moet dat worden gegarandeerd?

ISO 9000:2015 beschrijft verificatie als de verstrekking van informatie, waarvan de juistheid kan worden gecontroleerd, en die wordt verkregen via observatie, alternatieve berekening, documenten nakijken, inspectie, meting, testen, of andere middelen.

ISO 9000: 2015 beschrijft het ontwerp- en ontwikkelproces als een proces van vaststellen, uitwerken en verfijnen van vereisten, bijvoorbeeld van wat het product moet doen en hoe het dit moet doen (functionele en prestatie-eisen), welke afmetingen de verschillende componenten moeten hebben en welke grondstoffen worden verwerkt (technische specificaties en tekeningen). Vandaar dat de output van dit proces (de ontwerpoutput) in wezen een reeks vereisten is die in een reeks documenten worden gespecificeerd. Het belangrijke punt is dat de ontwerpoutput geen fysiek object is. Daarom kan de verificatie of de ontwerpoutput die voldoet aan de inputvereisten feitelijk een theoretische oefening zijn. Inspectie van fysieke producten, metingen en testen zouden alleen een laatste redmiddel moeten zijn, wanneer beoordeling en theoretische analyse of computationele simulatie te complex is of geen hoog betrouwbaarheidsniveau biedt. Dit is een heel belangrijk concept, omdat hierdoor veel ruis van de ontwerpverificatie kan worden geëlimineerd. In zekere zin is het ontwerp dat wordt geverifieerd een onveranderlijke entiteit. Dit is natuurlijk nooit het geval voor een fysiek product, waar productieprocessen, gebruiksomgevingen en talloze andere factoren veel variatie introduceren waarmee rekening moet worden gehouden als het product tegen eisen moet worden beoordeeld. Dit wil niet zeggen dat het ontwerp altijd een vaste waarde is. Het kan allerlei producttoleranties bevatten wanneer met een breed ontwerpvenster kan worden voldaan aan de gebruikerswensen en de wettelijke eisen voor veiligheid en prestatie. Het ontwerp sluit “ruis” door het fabricageproces uit. Waar de eigenschap zonder tolerantie is gespecificeerd, moet de ontwerpspecificatie als nominaal worden beschouwd.

In de meeste gevallen zal het verifiëren van een vereiste door middel van theoretische analyse of simulatie efficiënter zijn (d.w.z. dat er minder middelen nodig zijn) en een hogere mate van zekerheid bieden. Dus in plaats van standaard fysieke objecten te evalueren, moet u zichzelf afvragen: kan ik op de een of andere manier objectief bewijs verkrijgen dat het ontwerp voldoet aan de ontwerpinput vereisten?

Menigeen zal nog steeds in verwarring zijn, maar dan zijn waarschijnlijk de ontwerpinput vereisten onjuist gedefinieerd. Vaak worden ontwerpinput vereisten als gedefinieerd als een specificatie van de technische oplossing. Ontwerpinput vereisten zijn een meetbare vertaling van de gebruikerswensen en de algemene eisen voor veiligheid en prestatie. Goed omschreven meetbare ontwerpinput vereisten maken ontwerpverificatie mogelijk. Ontwerpinput vereisten definiëren waaraan het product moet voldoen om een oplossing te bieden voor het probleem beschreven in de gebruikerswensen, of hoe wordt voldaan aan de wettelijk eisen voor veiligheid en prestatie. De ontwerpoutput beschrijft pas de technische uitwerking van de oplossing. Voorbeeld:

  • Een gebruikerswens is dat een implantaat wordt verdragen door het lichaam en geen nadelige afweerverschijnselen oproept.
  • De ontwerp input eis is dat alleen materialen worden verwerkt waarvan de samenstelling vrij is van toxische ingrediënten.
  • De ontwerpoutput is een overzicht van alle materialen die in het product zijn verwerkt, inclusief een specificatie van hun exacte chemische samenstelling.
  • De verificatie bestaat uit een verificatie van de chemische samenstelling tegen de REACH lijst met zeer zorgwekkende stoffen en verkrijgbare informatie betreffende de toxiciteit van de ingrediënten. Pas als de samenstelling in onvoldoende mate bekend is, of dat de toxiciteit van de ingrediënten onbekend is, wordt een biologische evaluatie door chemische analyse en toxicologisch onderzoek uitgevoerd.

Een ander voorbeeld:

  • Een gebruikerswens is dat een contactlens of intra-oculaire lens zorgt voor een correctie, zodanig dat tijdens oogmetingen een bepaald minimaal gezichtsvermogen wordt bereikt.
  • De ontwerp input eis is een bereik aan lenssterkte en cilindersterkte dat een bepaald bereik aan gezichtsafwijkingen corrigeert.
  • De ontwerpoutput is een set van optische profielen, waarmee de beoogde lensfunctie wordt bereikt.
  • De verificatie kan bestaan uit een gesimuleerde analyse van de lichtbreking, om aan te tonen dat de gewenste lensfunctie wordt bereikt. Het meten van de lenssterkte is feitelijk niet noodzakelijk, al wordt het over het algemeen wel uitgevoerd. Dit omdat andere producteigenschappen de lenssterkte kunnen beïnvloeden, met andere woorden, er wordt in onvoldoende mate zekerheid geboden door een simulatie van de lichtbreking.

Maar de meeste gevonden afwijkingen of variatie bij de metingen zijn over het algemeen niet afkomstig van het productontwerp, maar zijn het gevolg van (variatie in) het productieproces en de meetonzekerheid van de gekozen testmethode. Om met meetresultaten iets zinvols te kunnen doen, moet eerst het te gebruiken meetproces worden gekarakteriseerd en worden aangetoond dat het geschikt is voor het beoogde doel. De eerste stap bij elke zinvolle meting of test is dus de kwalificatie van die specifieke meting of test. Helaas is een betekenisvol meetproces vaak zeer specifiek. Het is van toepassing op een bepaald productontwerp, een bepaald kenmerk van dat product, bepaalde meetapparatuur, een bepaald getrainde operator, een bepaalde meetomgeving, bepaalde procedures en instructies, enzovoort. Een testmethodevalidatie heeft dus soms maar een beperkte geldigheid. Als de resultaten die in deze stap zijn verkregen aangeven dat het van toepassing is op de beoogde verificatiemethode en het meetproces niet te veel onzekerheid introduceert, kan de meetmethode worden gebruikt voor de ontwerpverificatie.

Hoewel het mogelijk is om attributieve of zelfs binominale tests uit te voeren (go / no-go), is het veel efficiënter om te streven naar variabele gegevens; numerieke resultaten die langs een continue schaal kunnen worden geplaatst. Statistisch gezien geven bij dezelfde steekproefomvang de variabele testmethoden veel meer inzicht dan de attributieve methoden. Omdat bij ontwerpverificatie de ontwerpspecificatie als nominaal wordt beschouwd is het gemiddelde meetresultaat de meest interessante waarde voor de vergelijking. Maar we moeten hierbij wel rekening houden met een normale verdeling van de meetresultaten, anders moet op een andere wijze worden vastgesteld wat de nominale waarde is.

Procesvalidatie

Procesvalidatie houdt in dat wordt aangetoond dat, wanneer een productieproces binnen bepaalde limieten wordt uitgevoerd, het consequent een product zal opleveren dat voldoet aan vooraf bepaalde ontwerpeisen. Deze ontwerpeisen zijn in feite de ontwerpoutput.

Met procesvalidatie wordt vastgesteld of de inrichting van het productiesysteem ook bewerkstelligt dat de beoogde waarde binnen de producttolerantie wordt bereikt. Procesvalidatie hoeft niet te worden uitgevoerd als er een 100% productinspectie wordt uitgevoerd als onderdeel van het productieproces. Waar het wel gebeurt, is het doel om te bewijzen dat het gevestigde productieproces betrouwbaar is. Naast een mogelijk verschuiving van de nominale waarde (systematische afwijking) kan een brede, dan wel nauwe spreiding (variatie) in het productkenmerk worden gevonden. De verschuiving van de nominale waarde of de spreiding mag niet bewerkstelligen dat niet kan worden gewaarborgd dat elk gefabriceerd product aan de gedefinieerde nominale waarde of producttolerantie voldoet. Kan dat niet met zekerheid worden gesteld, dan zijn in-proces controles noodzakelijk.

Bij een ontwerpverificatie wordt uitgegaan van een homogeen proces. Dat wil zeggen, op elk moment dat het product wordt gefabriceerd, zal het tot eenzelfde productkwaliteit leiden. Tijdens de ontwerpverificatie wordt deze aanname niet getoetst. Producten die worden getest tijdens de ontwerpverificatie kunnen daarom afkomstig zijn van eenzelfde productiepartij. Bij procesvalidatie wordt deze aanname wel getoetst. Met procesvalidatie wordt beoogd aan te tonen dat het productieproces tot reproduceerbare resultaten leidt: de lange termijn stabiliteit. De producten die worden getest tijdens de procesvalidatie kunnen dus in principe niet afkomstig zijn van 1 partij of van een aaneengesloten fase in een continu proces. Ze moeten een zo breed mogelijke afspiegeling geven van de productieomstandigheden (omgevingscondities, operators met verschillende mate van ervaring, verschillende partijen grondstoffen, variaties in proces parameters) die zich normalerwijze tijdens productie kunnen voordoen. Het te onderzoeken aantal producten zal voor procesvalidatie dus uitgebreider moet zijn dan bij de ontwerpverificatie.

Voor procesvalidatie staat het ontwerp niet ter discussie. Tijdens de procesvalidatie kunnen dus minder productkenmerken worden beoordeeld dan tijdens de ontwerpverificatie.

Gecombineerd testen

Ontwerpcontrole en procesontwikkeling kunnen zeer nauw met elkaar verbonden zijn. Het product moet robuust genoeg zijn om variaties in het fabricageproces te weerstaan en het fabricageproces moet in staat zijn om op reproduceerbare wijze producten op te leveren die voldoen aan de eisen voor veiligheid en prestatie. Dit resulteert vaak in een zeer interactieve activiteit op het gebied van productontwikkeling en procesontwikkeling, inclusief de daarbij behorende ontwerpverificatie en procesvalidatie.

Ontwerpverificatie en procesvalidatie vinden vaak plaats in verschillende stadia van het Ontwerp & Ontwikkeling proces. Gewoonlijk vindt ontwerpverificatie plaats in de prototypefase en ontwerpfase, wanneer het commerciële productieproces nog niet bestaat of zich net begint te vormen. Het gaat meestal om een relatief klein aantal producten (prototypes). De fabricagetechnieken die worden gebruikt, kunnen concepten zijn en behoorlijk verschillen van de opgeschaalde productietechnieken die tijdens de ontwerp overdracht met de procesvalidatie zullen worden getest. Maar, in geval de ontwerpverificatie wordt uitgevoerd met de definitieve productieprocessen, dan kunnen de ontwerpverificatie en procesvalidatie worden gecombineerd in een enkel protocol.

Er is een groot voordeel bij het gecombineerd testen. Zoals gezegd worden de resultaten van metingen tijdens de ontwerpverificatie beïnvloed door het fabricageproces dat wordt toegepast voor het maken van de test items. Wordt tijdens de ontwerpverificatie gebruik gemaakt van een voorlopig fabricageproces dat niet of onvoldoende is gekarakteriseerd, dan kan dat een hoge mate van onzekerheid geven tijdens ontwerpverificatie. Leken bij de ontwerpverificatie de resultaten nog binnen de producttolerantie te vallen, door de veranderingen in het productieproces blijkt dit tijdens de procesvalidatie niet meer het geval te zijn. Het gevaar bestaat dan dat de oorzaak in het productieproces wordt gezocht, terwijl ook het productontwerp een factor kan zijn. Het omgekeerde is ook waar. Als er tijdens de ontwerpverificatie uitsluitend wordt gekeken naar de nominale waarden en niet naar de spreiding, worden problemen in de beheersing van het productieproces niet in het vroegst mogelijke stadium ontdekt.

Ontwerpverificatie en procesvalidatie zijn dus bedoeld voor verschillende doeleinden, maar kunnen, als gebruik wordt gemaakt van productmetingen, gecombineerd worden uitgevoerd. Bij het beoordelen van de productmetingen is het altijd (dus ook bij niet gecombineerde metingen) van belang om afwijkingen en variatie in het productontwerp en het productieproces van elkaar te onderscheiden. De verschillende doeleinden vragen ook om verschillende statistische technieken. Bij een gecombineerd protocol betekent dit dat de resultaten soms met meerdere methoden geanalyseerd moeten worden.

Niet alle mondmaskers zijn gelijk

20 januari 2021

medischehulpmiddelen

We leven nu al een tijdje met de verplichting voor het dragen van mondmaskers. Vanaf 1 december is het dragen van mondkapjes verplicht in alle openbare en overdekte ruimten, in het onderwijs, het openbaar vervoer en bij contactberoepen. Deze mondkapjesplicht volgt op het advies van het kabinet (30 september) om mondkapjes te dragen in openbare ruimte. De mondkapjesplicht is na veel discussie ingevoerd en de discussie is nog steeds niet geheel verstomd. Er zijn nog steeds mensen die weigeren een mondmasker te dragen. Vormen die mensen een bedreiging voor de volksgezondheid, of hebben ze gelijk omdat het dragen van mondmaskers zinloos is? En welke maskers uit de bonte verzameling die we in de supermarkt en het OV tegenkomen zijn dan in welke mate effectief?

Het standaardmasker voor gebruik in de gezondheidszorg is het N95-masker, dat is ontworpen om de drager te beschermen door 95% van de in de lucht zwevende deeltjes van 0,3 micrometer (µm) en groter uit te filteren. Toen de pandemie toenam, raakten deze ademhalingsmaskers snel op. Dat riep de nu omstreden vraag op: moet het publiek de moeite nemen om eenvoudige chirurgische maskers of stoffen maskers te dragen? Zo ja, onder welke voorwaarden? Chirurgische maskers (ook wel medische maskers genoemd) hebben een waterdichte laag en zijn daarom veel effectiever dan stoffen maskers om ziekten te voorkomen. Dat zijn de dingen je normaal onderzoekt in klinische onderzoeken, maar daar was gewoon geen tijd voor. Systematische reviews van talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat chirurgische maskers in de praktijk ongeveer even effectief zijn als N95-maskers in het verminderen van het risico om aandoeningen van de luchtwegen, waaronder griep, op te lopen. Chirurgische maskers zijn twee tot drie keer zo effectief als stoffen maskers.

Een recent Deens onderzoek dat specifiek naar de overdracht van COVID-19 keek, toonde daarentegen aan dat maskerdragers en mensen die geen maskers dragen, een vergelijkbaar risico op virale infectie hadden. Deze studie is zowel bekritiseerd als geprezen, afhankelijk van aan welke kant van het maskerdebat men zich bevond, maar beide partijen interpreteren de studie verkeerd. De Deense studie werd uitgevoerd in een tijd waarin sociale distantiëring en andere preventieve maatregelen wijdverspreid waren, en zowel het gebruik van maskers als de transmissiefrequentie laag waren. Onder die omstandigheden is de vermindering van de virusoverdracht door het gebruik van maskers niet te detecteren.

Een studie door de Centers for Disease Control and Prevention draagt bij aan het bewijs dat wijdverbreide maskering van vitaal belang is om risico’s in populaties te verminderen. Op 3 juli 2020 verplichtte een uitvoerend bevel van de gouverneur van Kansas het gebruik van gezichtsbedekkingen in openbare ruimtes. Een wet die slechts enkele weken eerder was aangenomen, stond provincies toe om minder strenge volksgezondheidsmaatregelen te nemen dan door de staat wordt vereist. Twee dozijn provincies maakten gebruik van de nieuwe wet om het uitvoerende bevel van de gouverneur te negeren, terwijl 81 provincies gehoor gaven aan het bevel tot verplichte gezichtsbedekking. Vijf weken later nam het aantal nieuwe dagelijkse gevallen van COVID-19 elke dag af in de provincies die voldeden aan het maskermandaat en het nam toe in de provincies zonder een maskermandaat. Dit was vooral verbluffend omdat de verspreiding van COVID-19 in het begin hoger was in de provincies die ervoor kozen het maskermandaat te volgen. Sommige provincies hadden de omvang van bijeenkomsten en het aantal mensen in restaurants beperkt. Analyse van de gegevens wees uit dat provincies die het maskermandaat volgden, vergelijkbare dalingen bereikten als provincies die de omvang van bijeenkomsten en het aantal mensen in restaurants beperkten. Sommige mensen in provincies die geen maskers voorschreven, droegen ze toch, waardoor het verschil moeilijker te herkennen was. Het feit dat er toch een significant verschil werd gezien, is een bewijs dat het verplichten van maskergebruik de infectiegraad verlaagt.

Het vertrouwen in maskers groeide afgelopen juni met nieuws over twee haarstylisten in Missouri die positief testten op COVID-19. Beiden droegen tijdens het werk een dubbellaagse katoenen gezichtsbedekking of een chirurgisch masker. En hoewel ze de infectie doorgaven aan hun gezinsleden, schijnen hun klanten gespaard te zijn gebleven (naar verluidt weigerde meer dan de helft gratis tests).

Fabrikanten van medische hulpmiddelen hebben vaak veel moeite om real life data te verzamelen. Wat betreft mondmaskers doen zich unieke mogelijkheden voor om effectiviteitsdata te verzamelen. Epidemiologen noemen dit soort onderzoeken een natuurlijk experiment. Mensen toewijzen om maskers te gebruiken of te vermijden tijdens een pandemie van een gevaarlijke infectieziekte zou onethisch zijn, maar onderzoeken uitgevoerd onder door overheden gecreëerde omstandigheden hebben ons een schat aan gegevens gegeven. Juist hier zie je hoe belangrijk real life omstandigheden zijn om de effectiviteit te bepalen. Bovengenoemde voorbeelden van onderzoeken vormen maar een heel minimaal deel van alle onderzoeken die zijn uitgevoerd. Al die onderzoeken hebben vaak verschillende uitkomsten. Juist de omstandigheden ten tijde en locatie van het onderzoek zijn in grote mate bepalend voor de uitkomst. De onderzoeken zijn gebaseerd op de veronderstelling dat het verplicht dragen van mondmasker wordt nageleefd en dat mensen de maskers correct dragen. Bovendien valt het gebruik van maskers vaak samen met andere maatregelen, zoals limieten voor bijeenkomsten.

Klinisch onderzoek vraagt om gecontroleerde omstandigheden. Het Deense onderzoeksstation Bandim Health Project in Guinee-Bissau volgt de bevolking sinds 1978 met een focus op gezondheid en ziekte. Maar liefst 100.000 mensen worden epidemiologisch op de voet gevolgd, waarbij onderzoekers zich vooral richten op vaccins en sterfte. Het zijn deze mensen die nu met verschillende tussenpozen van de maskers zullen worden voorzien, zodat onderzoekster Christine Stabell Benn en andere wetenschappers kunnen aantonen in hoeverre de bescherming van maskers invloed heeft op de ziekte- en sterftecijfers als gevolg van COVID-19. Het onderzoeksprotocol, werd opgesteld in samenwerking met lokale partners in Guinee-Bissau. Verschillende wetenschappers zeggen enthousiast te zijn over het onderzoek. Maar anderen zijn bang dat dergelijke experimenten mogelijk een kwetsbare populatie uitbuiten. Je kunt niet voor alles gerandomiseerde onderzoeken doen – en dat zou je ook moeten doen. Zoals klinische onderzoekers soms graag zeggen, zijn parachutes ook nooit getest in een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Benn verdedigt haar werk en legt uit dat mensen in de controlegroep nog steeds baat zullen hebben bij de informatie over COVID-19 die het onderzoeksstation aan alle deelnemers verstrekt, en dat ze aan het einde van het onderzoek maskers zullen krijgen. Daarnaast is er de uitdaging van het vervaardigen en distribueren van de maskers. Onder geen beding had het onderzoeksteam bij het begin van de studie aan iedereen genoeg kunnen uitdelen. Engineers Without Borders ondersteunt de studie en zal in samenwerking met lokale naaiateliers en uit lokale stoffen de mondmaskers fabriceren.

De hele discussie rondom de mondmaskers, inclusief schijnveiligheid en complottheorieën, is wat fabrikanten ook ervaren bij het verzamelen van klinisch bewijs van effectiviteit van hun medisch hulpmiddel. Resultaten van daadwerkelijk gebruik, inclusief onjuist gebruik of misbruik (toepassing anders dan voorgeschreven) geven vaak een ander beeld dan de gecontroleerde klinische onderzoeken, en de gegevens laten zich vaak moeilijk interpreteren als je de omstandigheden van gebruik onvoldoende kent. De mondmaskers geven dus een boeiende kijk op de wereld van klinische evaluatie.

Beoogd gebruik volgens de FDA

25 oktober 2020

Bepaling van het “beoogde gebruik” is fundamenteel voor de regulering van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen. Het is een primaire basis om te bepalen of een product als medisch hulpmiddel of geneesmiddel wordt gereguleerd, en zo ja, welke wettelijke vereisten van toepassing zijn.

De FDA heeft nu voorgesteld om de definitie van beoogd gebruik te wijzigen “om richting en duidelijkheid te geven aan de gereguleerde industrie en andere belanghebbenden”. 85 FR 59.718, 59.718 (23 sept.2020). Dit voorstel wijzigt een voorstel uit 2015 tot wijziging van de definities van beoogd gebruik, dat uiteindelijk niet werd afgerond. De sage van het voorstel van 2015 en de gebeurtenissen die tot dit nieuwe voorstel hebben geleid, worden uiteengezet in de preambule van het nieuwe voorstel.

Huidige regelgeving

In de voorschriften voor “beoogd gebruik” definieert de FDA de term en beschrijft de bewijsbasis voor het bepalen van het beoogde gebruik van producten die op de markt worden gebracht. Er is één verordening voor apparaten en een andere voor medicijnen, maar ze zijn in wezen hetzelfde (21 CFR §§ 201.128 , 801.4 ). Ter referentie: de huidige regeling (hulmiddelen versie) luidt als volgt:

De woorden bedoeld gebruik of woorden van vergelijkbare betekenis. . . verwijzen naar de objectieve bedoeling van de personen die wettelijk verantwoordelijk zijn voor de etikettering van hulpmiddelen. De bedoeling wordt bepaald door de uitdrukkingen van dergelijke personen of kan worden aangetoond door de omstandigheden rond de distributie van het product. Deze objectieve bedoeling kan bijvoorbeeld worden aangetoond door claims in etikettering, reclamemateriaal of mondelinge of schriftelijke verklaringen van dergelijke personen of hun vertegenwoordigers. Uit de omstandigheden kan blijken dat het product, met medeweten van dergelijke personen of hun vertegenwoordigers, wordt aangeboden en gebruikt voor een doel waarvoor het niet is geëtiketteerd of waarvoor geen reclame wordt gemaakt. Het beoogde gebruik van een product kan veranderen nadat het door de fabrikant in de interstatelijke handel is geïntroduceerd. Als bijvoorbeeld een inpakker, distributeur, of verkoper een product voor een ander gebruik dan degene die zijn bedoeld door de persoon van wie hij de hulpmiddelen heeft ontvangen wil gebruiken, dan moet een dergelijke verpakker, distributeur of verkoper zorgen voor een adequate etikettering in overeenstemming met het nieuwe beoogde gebruik. Maar als een fabrikant weet of kennis heeft van feiten die hem zouden doen opmerken dat een hulpmiddel dat door hem in de interstatelijke handel is geïntroduceerd, moet worden gebruikt voor andere aandoeningen, doeleinden of gebruik dan waarvoor hij het aanbiedt, is hij verplicht om te zorgen voor een adequate etikettering voor een dergelijke hulpmiddel die overeenkomt met de andere toepassingen waarvoor het product bestemd is.

Voorgestelde wijziging

In het oorspronkelijke voorstel van de FDA in 2015zou de laatste zin van de verordening volledig worden geschrapt. De te schrappen zin is namelijk problematisch. Deze ‘kennis’-voorziening hangt al jaren als het zwaard van Damocles boven de hoofden van fabrikanten die enige kennis hebben van off ‑ label gebruik van hun producten. De mogelijkheid was altijd aanwezig dat de FDA dergelijke kennis kon toepassen om een nieuw beoogd gebruik te creëren. Als dat het geval is, kan een fabrikant in de problemen komen omdat hij geen adequate aanwijzingen geeft voor dit toegeschreven beoogde gebruik. De FDA zou het beoogde gebruik ook als een niet-goedgekeurd gebruik kunnen beschouwen dat buiten de reikwijdte van de bestaande goedkeuring valt, Hierdoor kan de fabrikant strafrechtelijk en civielrechtelijk aansprakelijk worden gesteld voor schade als gevolg van off-label gebruik. De fabrikant krijgt dus de verplichting en last van het ontwikkelen van een nieuwe marketingtoepassing om het toegeschreven gebruik op het etiket aan te brengen.

Maar de door de FDA voorgestelde wijziging heeft daarnaast twee inhoudelijke aanvullingen op de beoogde gebruiksregelgeving.

Toevoeging # 1

In de tweede zin voegt de FDA toe dat objectieve bedoeling kan worden afgeleid uit “het ontwerp of de samenstelling” van het product. De zin luidt momenteel: “De bedoeling wordt bepaald door de uitdrukkingen van dergelijke personen of kan worden aangetoond door de omstandigheden rond de distributie van het product.” De herziene zin zou de cursief weergegeven zin bevatten: “De bedoeling wordt bepaald door de uitdrukkingen van dergelijke personen, het ontwerp of de samenstelling van het product, of kan worden aangetoond door de omstandigheden rond de verspreiding van het artikel.”

Deze wijziging wijkt aanzienlijk af van de historische focus van de beoogde gebruiksregeling op communicatie . De regeling heeft nooit eerder uitdrukkelijk bepaald dat de fysieke eigenschappen van een product ten grondslag kunnen liggen aan een beoogde gebruiksbepaling. Veelbetekenend is dat de nieuwe taal niet zegt dat het ontwerp of de compositie uitsluitend het beoogde gebruik bepaalt. Er staat evenmin in dat het ontwerp of de compositie de etikettering of reclame van een product overruled bij het bepalen van het beoogde gebruik. Als de verordening op die manier zou worden toegepast, zou dit mogelijk in strijd zijn met de Amerikaanse wet. In sectie 513 (i) (1) (E) van de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FDCA) is de FDA bijvoorbeeld verplicht om de bepaling van het beoogde gebruik bij beoordeling vóór het in de handel brengen te beperken tot de door de fabrikant ingediende etikettering. Als de FDA op basis van het ontwerp van een hulpmiddel van mening is dat een off-label gebruik mogelijk is en schade kan veroorzaken, kan het bepaalde waarschuwingen op het etiket vereisen. Het agentschap mag niet eisen dat de fabrikant toestemming of goedkeuring aanvraagt voor het off-label gebruik. Dus, ook al is het product door zijn samenstelling geschikt voor een off-label toepassing, dan nog mag de fabrikant ervoor zieken dit niet in het beoogde gebruik op te nemen. Overwegingen om dit niet te doen liggen veelal op economisch vlak: de kosten voor het verzamelen van klinisch bewijs dat het product voldoet aan de veiligheid en prestatie-eisen wegen niet op tegen de baten.

Overigens zouden de fysieke eigenschappen wel heel direct en uitsluitend gerelateerd moeten kunnen worden aan het off-label gebruik. Ze mogen geen betekenis hebben voor het beoogde gebruik, dat wil zeggen, door de keuze voor de samenstelling van het product wordt uitsluitend bepaald door het mogelijk maken van een off-label gebruik en heeft een ongunstige effect op de veiligheid en prestatie binnen het beoogde gebruik. Een directe relatie zou bijvoorbeeld kunnen worden aangetoond door een ontwerpwijziging aangebracht nadat het product in de handel is gebracht zonder dat deze kan worden verklaard vanuit de verbetering van de veiligheid en prestatie binnen het beoogde gebruik, maar die wel een off-label gebruik mogelijk maakt die eerder niet mogelijk was. Maar zo specifiek is de voorgestelde tekst niet.

Toevoeging # 2

De FDA stelt ook voor om een voorbehoud toe te voegen. De verordening stelt momenteel: “Het [objectieve bedoeling] kan door de omstandigheden worden aangetoond dat het product, met medeweten van dergelijke personen of hun vertegenwoordigers, wordt aangeboden en gebruikt voor een doel waarvoor het niet is geëtiketteerd of geadverteerd.” Het amendement zou toevoegen: “op voorwaarde dat een bedrijf niet zal worden aangerekend op het beogen van een niet-goedgekeurd nieuw gebruik voor een goedgekeurd of toegelaten hulpmiddel uitsluitend gebaseerd de kennis die een bedrijf heeft van dat een hulpmiddel door zorgverleners werd voorgeschreven of toegepast voor dergelijk gebruik.”

Door de FDA voorgestelde voorbehoud wordt beperkt door het woord “uitsluitend”. Dit woord impliceert dat kennis van off-label gebruik een element zou kunnen zijn bij het bepalen van het beoogde gebruik. Die implicatie ondermijnt deels de voorgestelde schrapping van de “kennis” zin en brengt deze schijnbaar weer terug in het spel, inclusief alle juridische haken en ogen die hieraan verbonden zijn.

Samenvatting

De pogingen van de FDA om de interpretatie van het beoogde gebruik te verduidelijken zijn nog niet volledig geslaagd. Het is en blijft een lastig spanningsveld tussen fabrikanten van medische hulpmiddelen en geneesmiddelen enerzijds en regelgevers die de samenleving willen beschermen tegen het gebruik van deze producten, waarvoor onvoldoende bewijs van veiligheid en prestatie beschikbaar is. Het is te eenvoudig om te zeggen dat regelgevers zich uitsluitend mag baseren op de claims van de fabrikant en de gebruikers aan wie het product wordt verstrekt. Wanneer er sprake is van bekend of voorzienbaar off-label gebruik, moet de fabrikant dit in de beoordeling van de veiligheid en prestatie van het product meenemen. Echter, de regelgever mag hierbij niet eisen dat de fabrikant het nieuwe gebruik opneemt in het beoogde gebruik. Wel mogen regelgevers eisen dat de fabrikant dit gebruik nadrukkelijk uitsluit of zelfs afwijst. Als dit gebruik ook risico’s oplevert voor de patiënt, moet deze risico’s worden voorkomen door het product, indien mogelijk, ongeschikt te maken voor dit gebruik, of moeten de risico’s op zijn minst worden benoemd in de labeling..

Medische hulpmiddelen in het VK na de BREXIT overgangsperiode

1 oktober 2020

medischehulpmiddelen

Hoe kunnen medische hulpmiddelen in het Verenigd Koninkrijk ‘op de markt worden gebracht’ na de BREXIT overgangsperiode? De MHRA heeft een aanbeveling gepubliceerd over hoe je dit moet doen.

De aanbeveling is getiteld “Regulering van medische hulpmiddelen vanaf 1 januari 2021”. Hoe medische hulpmiddelen worden gereguleerd in het VK zal veranderen nadat de overgangsperiode is afgelopen. Het beschrijft hoe medische hulpmiddelen vanaf 1 januari 2021 worden gereguleerd, evenals het Britse systeem voor certificering, conformiteitsverklaringen en registratie van medische hulpmiddelen. CE-markering wordt bijvoorbeeld erkend tot en met 30 juni 2023. Er komt een UKCA (UK Conformity Assessed) productmarkering.

s300_ukca-mark-960x640

Medische hulpmiddelen die vanaf 1 januari 2021 op de Britse markt worden gebracht, moeten bij de MHRA worden geregistreerd. Er zijn echter overgangsperioden afhankelijk van de productklasse. De overgangsperiodes worden genoemd in de aanbeveling:

  • 4 maanden: Klasse III en Klasse IIb implantaten, actieve implanteerbare medische hulpmiddelen, IVD lijst A
  • 8 maanden: andere Klasse IIb, Klasse IIa-hulpmiddelen, IVD-lijst B, zelftestende IVD
  • 12 maanden: Klasse I-hulpmiddelen, algemene IVD’s

Conformiteitsbeoordeling moeten worden uitgevoerd door een Britse aangemelde instantie (Notified Body). Fabrikanten buiten het VK moeten dan ook een “Responsible Person” in het VK hebben. De Britse implementatieregels van de momenteel nog geldende EU-richtlijnen voor medische hulpmiddelen blijven na 1 januari 2021 van kracht.

Voor Noord-Ierland gelden uitzonderingen, omdat vanwege de open grens tussen Noord-Ierland en de Ierse Republiek, medische hulpmiddelen die op de Noord Ierse markt worden geplaatst moeten blijven voldoen aan de Europese regelgeving. Als de conformiteitsbeoordeling is uitgevoerd door een Britse aangemelde instantie, krijgt het product een afzonderlijk UK(NI) productmarkering.

Zie de details in de MHRA-aanbeveling getiteld “Regulering medische hulpmiddelen vanaf 1 januari 2021“.

Bayer beschuldigd van onderrapportage Essure klachten aan de FDA

13 juli 2020

We zijn inmiddels 4 jaar verder sinds het begin van de wereldwijde ophef met Bayer’s Essure. Essure werd op de markt gebracht als een veilig alternatief voor chirurgische technieken zoals het binden van de eileiders. Maar op social media verschenen meldingen van lange termijns bijwerkingen zoals pijn, vermoeidheid, en bloedingen. Het aantal meldingen gaf een vertekend beeld met wat door Bayer aan overheden, waaronder de FDA, werd gemeld. Naar aanleiding hiervan heeft de FDA in 2016 maatregelen aan Bayer opgelegd, waaronder het initiëren van een Post-Market Surveillance (PMS) studie (522 studie PS160001) waarin de behandeling met Essure wordt vergeleken met het afbinden van eileiders. In 2018 beperkte de FDA de verkoop en distributie van Essure aan zorgverleners die ermee instemden om de Bayer’s Patient-Doctor Discussion Checklist met patiënten door te nemen en hen te laten ondertekenen, voordat Essure werd geïmplanteerd. Nog geen 2 maanden later besloot Bayer Essure vrijwillig van de Amerikaanse markt te halen. Dit had echter wel direct gevolgen voor de PMS studie. Zorgverleners konden Essure tot een jaar na de aankoopdatum implanteren, waarna het niet meer mogelijk was nieuwe deelnemers te selecteren voor de Essure-arm. De geplande steekproefomvang van 1.400 vrouwen per arm was hierdoor niet meer haalbaar. Dit leidde tot een aanpassing van het studieprotocol. De FDA vereiste dat de inschrijving in de Essure-arm werd voortgezet zolang Essure in de Verenigde Staten beschikbaar was. Inschrijving in de laparoscopische tubaire sterilisatie-arm zou stoppen nadat deze een verhouding van ongeveer 2: 1 met de Essure-arm had bereikt. Op 31 december 2019 is de inschrijving beëindigd. In totaal zijn 1.128 patiënten ingeschreven: 340 in de Essure-arm en 788 in de laparoscopische tuba-sterilisatie arm; slechts een kwart van het beoogde aantal deelnemers.

De studieresultaten tot nu toe tonen aan dat Essure-patiënten vaker chronische onderbuik- en / of bekkenpijn en abnormale baarmoederbloedingen vertonen dan vrouwen met laparoscopische tubaligatie. Het aantal aanvullende gynaecologische chirurgische procedures, waaronder verwijdering van het hulpmiddel, was hoger voor Essure-patiënten dan voor tubaligatiepatiënten. De succesgraad van de ingreep is hoger voor tubaligatie (99%) dan voor Essure (92%). Na een succesvolle ingreep zijn de zwangerschapspercentages vergelijkbaar voor patiënten met Essure en laparoscopische tubaligatie. In de checklist claimt Bayer nog dat Essure een 10 keer lagere kans op zwangerschap geeft dan tubaligatie. Hierdoor kwam Bayer tot de conclusie dat Essure een voordelig baten-risicoprofiel heeft ten opzichte van tubaligatie. De voorlopige PMS resultaten laten echter het tegenovergestelde zien. De behandelde patiënten zullen nog tot 2025 worden gevolgd.

Bayer zegt tot op heden dat het blijft staan achter de veiligheid en werkzaamheid van Essure, wat wordt aangetoond door een uitgebreide hoeveelheid onderzoek, uitgevoerd door Bayer en onafhankelijke medische onderzoekers, waarbij de afgelopen twee decennia meer dan 270.000 vrouwen zijn betrokken. Dat moeten ze ook wel, omdat in de Verenigde Staten Bayer inmiddels duizenden rechtszaken boven het hoofd hangt.

In documenten die recentelijk in de rechtszaken openbaar zijn gemaakt wordt onderrapportage van klachten aan de FDA geclaimd. Vermeende onderrapportage van klachten omvat:

  • Conceptus (ontwikkelaar van Essure en in 2013 overgenomen door Bayer) rapporteerde geen gevallen waarin Essure werd verwijderd vanwege pijn, tenzij werd vastgesteld dat verwijdering “medisch noodzakelijk” was.
  • Conceptus rapporteerde geen klachten in verband met Essure als de symptomen na verwijdering niet verdwenen.
  • Conceptus had een voorgeschiedenis van het niet onderzoeken van klachten die rechtstreeks van patiënten kwamen.
  • Conceptus had al in 2003 een achterstand in openstaande klachten en die ging door nadat Bayer met de verkoop van het product was begonnen. In 2008 waarschuwde een interne audit door een onafhankelijk adviesbureau dat de zeer grote achterstand van onopgeloste klachten een schending zou kunnen zijn van de FDA-vereisten.
  • Bayer heeft besloten de klachten uit het Conceptus-tijdperk die volgens haar volgens de eigen criteria als rapporteerbaar waren aangemerkt, niet te melden.

Bayer’s strijd om de documenten verzegeld te houden onderstreept de moeite die sommige bedrijven nemen om hun imago en winst te beschermen ten koste van transparantie en mogelijk de volksgezondheid. Wat het laatste betreft is het de vraag of de onderrapportage tot een ander baten-risico-oordeel zou hebben geleid. In een verklaring zei Bayer dat de documenten die nu openbaar worden gemaakt in de rechtszaak geen invloed hebben op het veiligheidsprofiel van Essure.

Een andere tactiek die Bayer tijdens de procesvoering heeft geprobeerd is het verwijderen van claims door gebruik te maken van een juridische verdediging genaamd preemption. Een vooraanstaande entiteit – de FDA – keurde Essure goed en bood Bayer bescherming tegen beweringen dat zij het publiek niet waarschuwde voor risico’s. De kwestie van preemption maakt de zaken van Essure gecompliceerder en sommige rechters hebben de rechtszaak daarom afgewezen. Maar andere rechters staan Essure-rechtszaken toe ondanks de preemption.

Essure zal Bayer nog wel even blijven achtervolgen. De resultaten van de PMS studie lijken voor Bayer ongunstig, maar de vraag is of door de beperkte deelnemersaantallen de verschillen tussen Essure en tubaligatie statistisch significant zullen zijn. Daarnaast is het een open label studie: deelnemers zijn bekend met welke behandeling ze hebben gehad. Dat kan de uitkomsten beïnvloeden. Formele klachtenrapportages hebben altijd het probleem van onderrapportage. De FDA waarschuwt hier ook voor op de website: Problems Reported with Essure. De social media zijn ook geen goede afspiegeling van de real world, al rapporteert Bayer een jaarlijkse evaluatie van deze gegevens aan de FDA. Het is de vraag of we een volledig betrouwbaar beeld zullen krijgen van de risico’s van Essure. Het zal nog een lange juridische strijd worden.

Geharmoniseerde normen onder MDR

14 juni 2020

Als u geharmoniseerde normen gebruikt voor het vermoeden van overeenstemming met de Medische Hulpmiddelen richtlijn (93/42/EEG, MDD), dan heeft u een probleem zodra uw CE certificaat wordt omgezet naar een certificaat van overeenstemming conform (EU) 2017/745 Medische Hulpmiddelen Verordening (MDR). In het uitvoeringsbesluit (EU) 2020/437 van de commissie van 24 maart 2020 betreffende de ter ondersteuning van Richtlijn 93/42/EEG van de Raad opgestelde geharmoniseerde normen voor medische hulpmiddelen staat namelijk het volgende in artikel 22:

De eisen voor medische hulpmiddelen van Richtlijn 93/42/EEG verschillen van die van Verordening (EU) 2017/745. De normen die ter ondersteuning van Richtlijn 93/42/EEG zijn opgesteld, mogen derhalve niet worden gebruikt om conformiteit met de eisen van Verordening (EU) 2017/745 aan te tonen.

De MDR laat het gebruik van geharmoniseerde normen nog steeds toe.

Artikel 8 Gebruik van geharmoniseerde normen

1. Hulpmiddelen die in overeenstemming zijn met de desbetreffende geharmoniseerde normen of de desbetreffende delen van die normen, waarvan de referenties in het Publicatieblad van de Europese Unie zijn bekendgemaakt, worden geacht in overeenstemming te zijn met de vereisten van deze verordening die door die normen of delen ervan worden bestreken.

De huidige geharmoniseerde normen zijn beoordeeld tegen de eisen van de MDD en zijn nog niet beschouwd tegen de MDR. Zij kunnen dus niet worden aangemerkt als een geharmoniseerde norm zoals aangegeven in artikel 8. Op dit moment, en zelfs tot mei 2024, is artikel 8 een holle frase. Een dode mus, waar we niet blij van worden. Fabrikanten moeten nu zelf de mate van overeenstemming onderzoeken tussen de MDR en de reeds voor hun product gebruikte MDD geharmoniseerde normen, eventuele nieuwe revisies hiervan, of volledig nieuwe nog niet geharmoniseerde normen. Een mooi voorbeeld is ISO 10993-1. Deze norm is in 2018 herzien. De onder de MDD geharmoniseerde versie is de 2009 versie. Deze versie zou echter niet worden geaccepteerd als state-of-the-art onder MDR. De aangemelde instantie zal verwachten dat de fabrikant de meest recente 2018-versie zal gebruiken. Deze norm is ook meer in lijn met de verhoogde aandacht in de MDR voor “zeer zorgwekkende stoffen”. Maar volgens het uitvoeringsbesluit mag de fabrikant dat niet zonder meer doen. Hij zal moeten verantwoorden waarom naleving van ISO 10993:2018 heeft bewerkstelligd dat het medisch hulpmiddel voldoet aan de algemene eisen voor veiligheid en prestatie. De vertraging van de harmonisatie, waarover ik in een vorige blog berichtte, leidt er dus toe dat u als fabrikant in de problemen kunt komen bij de conformiteitsbeoordeling van uw product.

Er valt nog meer af te dingen op het uitvoeringsbesluit. Er staat: “De normen die ter ondersteuning van Richtlijn 93/42/EEG zijn opgesteld”. Maar de internationale normen worden nooit opgesteld ter overeenstemming van de wetgeving in slechts één regio. Normcommissies hebben rekening te houden met internationale regelgeving. Zo had de FDA grote inbreng bij de totstandkoming van ISO 13485:2016, met als gevolg dat de FDA zijn Quality System Regulations mogelijk wil vervangen door ISO 13485. Maar normen die niet alleen door Europa worden geharmoniseerd, maar ook in andere regelgevingsgebieden gebruikt mogen worden voor het vermoeden van overeenstemming met de regelgeving in die gebieden, maken het leven voor de fabrikant van medische hulpmiddelen een stuk eenvoudiger. Zij hoeven in mindere mate rekening te houden met de couleur locale: one size fits all. Dus zitten de fabrikanten niet te wachten op een Europees besluit, waarin staat dat de normen ten behoeve van hun regelgeving zijn opgesteld. Alsof ze zich bijna de ISO normen toe-eigenen. Omdat het ISO hoofdkantoor in Geneve gevestigd is, hebben de ISO normen al die naam. Het is de fabrikanten eraan gelegen dat ISO de I (International [Standard Organisation]) hoog blijft houden.

Het is dus aan het Europees Comité voor Normalisatie (CEN) en het Europees Comité voor elektrotechnische normalisatie (CENELEC) om de normen te beoordelen tegen de MDR. Tot er geen vermoeden van overeenstemming met de MDR kan worden geclaimd zijn de fabrikanten overgeleverd aan de conformiteitbeoordelingsbesluiten van hun aangemelde instantie. In bijlage VII vereisten waaraan de aangemelde instanties moeten voldoen staat namelijk:

De aangemelde instantie neemt, waar passend, beschikbare GS, richtsnoeren en documenten inzake beste praktijken in acht, alsmede geharmoniseerde normen, zelfs indien de fabrikant geen naleving claimt.

Blijft dus over: richtsnoeren (zijn in beperkte mate en slechts zeer recentelijk beschikbaar) en documenten inzake beste praktijken in acht. Onder deze laatste categorie kan de aangemelde instantie dus de meest recente versie van een onder de MDD geharmoniseerde norm beschouwen. Daarbij mag de aangemelde instantie ook bepalen tot wanneer zij vervallen versies van normen nog als aanvaardbaar beschouwt. De geldigheidstermijn wordt nu vastgesteld in het Publicatieblad van de Europese Unie. We gaan zien hoe dit in de praktijk gaat uitwerken.