Skip to content

Ontwerp van een klinische studie: het lot van 2 neven

3 oktober 2010

gcp

Onlangs publiceerde New York Times een verhaal over twee neven in de V.S., allebei met een dodelijke vorm van melanoma, wie ook allebei ingeschreven waren in een fase III klinische studie om een nieuwe, geneesmiddel te testen. In recente vorige studies is reeds aangetoond dat het geneesmiddel, PLX4032 de grootte van stevige tumoren in specifieke soorten kanker, met inbegrip van hardnekkige melanoma, radicaal vermindert. Vergeleken bij de huidige standaardbehandeling voor dit type kanker, krimpt PLX4032 meer tumoren en doet dit veel sneller en effectiever. Maar het geneesmiddel, zoals vele nieuwe geneesmiddelen, is nog niet beschikbaar op de markt omdat de klinische testen onvolledig zijn. Het doel van de fase III studie was het vaststellen van de lange termijn effecten van PLX4032 vergeleken met die van de huidige standaardbehandeling, een chemotherapie, ondanks het feit dat de chemotherapie in het algemeen wordt beschouwd als een ondoeltreffende behandeling voor melanoma. De hoofdonderzoeker voor de proef, Dr. van Paul Chapman (een oncoloog in Memorial Sloan-Kettering) zegt hierover: “Ik vind dat wij moeten aantonen dat wij mensen op de lange termijn helpen”. Terwijl het is aangetoond dat PLX4032 de grootte van tumoren voor een beperkte tijd (in vergelijking met huidige drugs op de markt) drastisch vermindert, is het niet bekend of het geneesmiddel, in vergelijking met reeds gebruikte behandelingen, de levensverwachting kan uitbreiden.
Het artikel in de New York Times volgt het verhaal van de neven Thomas McLaughlin en Brandon Ryan. Door een willekeurige selectie (randomisatie), werd één neef, Thomas, toegewezen aan de experimentele arm (PLX4032) van de studie, terwijl de andere neef, Brandon, werd toegewezen aan het controlearm. Brandon ontving de huidige standaardbehandeling. Bijzonder was dat het hierbij een zogenaamde open label studie betrof. Omdat PLX4032 oraal wordt gegeven en de standaardbehandeling met dacarbazine via een IV infuus was een geblindeerde studie, wat de gebruikelijke studieopzet is, onmogelijk. Zowel de onderzoekers, de proefpersonen als hun families weten wie de veelbelovende behandeling ontvangt en wie de standaardbehandeling. Ondanks het feit dat aan het begin van de studie de kanker van Thomas in een geavanceerder stadium was dan bij Brandon, is Thomas degene van de twee neven die herstelde. Brandon Ryan overleed in medio juni.
Dit dwingende geval heeft vele vragen en zorgen opgeroepen bij zowel de klinische als maatschappelijke onderzoeksethiek over de starheid van gecontroleerde studies voor het onderzoeken van geneesmiddelen voor klinisch gebruik gesteld. Moet al dan niet zorgvuldig onderzocht worden of flexibeler met de normen kan worden omgesprongen in gevallen als deze? Deze vraag wordt actueler gezien de snelle ontwikkeling van nieuwe potentieel doorbraakgeneesmiddelen door de toename van genetisch-gerichte kankerdrugs. De noodzaak van controlegroepen in studies is een betrouwbare en rechtvaardige methode om te bewijzen dat een geneesmiddel zowel effectief als veilig zal zijn. Historisch, hebben de gecontroleerde studies de introductie van behandelingen verhinderd die niet alleen ondoeltreffend maar ook potentieel gevaarlijk zijn (zoals beenmergtransplantaties, die in secundaire proefstadia uiteindelijk gevaarlijker bleken te zijn dan de traditionele behandeling). Waar ligt de ethische grens waar het toewijzen van de helft van de potentiële begunstigden aan een (ineffectieve) controlegroep, en het vertragen toegang tot het geneesmiddel tot duizenden andere patiënten, onnodig lijden veroorzaakt?
Als deze kwestie aan me was gelegd voor mijn ontdekking van dit artikel zou ik zonder enige twijfel akkoord zijn gegaan met ge gecontroleerde studie, aangezien in de lange termijn, meer levens worden gered als een geneesmiddel beter wordt begrepen en daarom beter kan worden voorgeschreven. Ook, verhinderen de studies incidenten zoals dat van het thalidomide (softanon) incident van de jaren ’50, waarin meer dan 10.000 zuigelingen met lidmaatmisvormingen werden geboren.
In deze studie, worden echter 50% van de deelnemers van deze studie veroordeeld aan een behandeling die, in de afgelopen drie decennia, hopeloze resultaten in het behandelen van melanoma heeft getoond. De bekende gegevens met betrekking tot het biologische werkingsmechanisme van het experimentele geneesmiddel maken de verwachtingen ten aanzien van de lange termijn effecten ook zeer veelbelovend. Het gaat hierbij ook nog eens om een potentieel levensverlengende behandeling.
De indeling in de controle danwel experimentele groep was wel willekeurig, maar niet geblindeerd. Onderzoekers, patiënten en hun familie weten dat zij wel of niet tot de ogenschijnlijk gefortuneerde groep behoren. Aan de andere kan, het betreft een nog niet tot de markt toegelaten geneesmiddel. In plaats van het vanuit het perspectief van de proefpersonen die niet met het experimentele geneesmiddel worden behandeld te bekijken, kun je ook stellen dat 50% van de studiepopulatie vroegtijdig een behandeling kan ontvangen die nog niet beschikbaar is.
Op dit moment wordt veel gesproken over flexibele adaptieve studie ontwerpen. De opzet van de studie wordt aangepast op basis van statische interim analyses. In gevallen, zoals bij de PLX4032 studie, waarbij de verschillen tussen de behandelingen groot zijn (en dus sneller statisch aantoonbaar), de risico’s op basis van reeds bekende gegevens gering zijn, kan men ervoor kiezen de geplande studiepopulatie te reduceren en eerder tot conclusies en markttoelating te komen. Ook zou de verhouding tussen de experimentele en de controlegroep gewijzigd kunnen worden zodat uiteindelijk minder proefpersonen in de controlegroep hoeven te worden behandeld.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: