Skip to content

FDA publiceert herziene richtlijn procesvalidatie

30 januari 2011

normen

FDA publiceerde onlangs zijn langverwachte richtlijn Guidance for Industry – Process Validation: General Principles and Practices. Het document vervangt de Guideline on General Principles of Process Validation uit 1987. De richtlijn benadrukt het belang van besluitvorming op risicomanagement. Het adviseert dat de mate van beheersing over de kenmerken evenredig is met de proces- en productrisico’s. In deze bijdrage een korte samenvatting van de richtlijn. In de vorige bijdrage heb ik de verschillen met de concept versie beschreven.

Inleiding
De inleiding wijst er nadrukkelijk op dat procesvalidatie gerelateerd wordt aan de levenscyclus van het product. Het omvat zowel de ontwikkeling van de routineproductie als routineproductie zelf. Het verwijst naar de ICH Q8, 9 en 10 met betrekking tot het levenscyclus concept. De inleiding geeft een lijst van de producten waarop de richtlijn betrekking heeft: humane en veterinaire geneesmiddelen, biologische en biotechnologische producten, combinatie producten (geneesmiddel en medisch hulpmiddel), maar ook “Actieve Farmaceutische Ingredienten” (met betrekking tot ICH Q7a). Ook zijn uitsluitingen vermeld, b.v. medische hulpmiddelen en dieetsupplementen. De richtlijn is ook niet van toepassing op de validatie van geautomatiseerde procesbeheersing systemen. Voorts bevordert de richtlijn het toepassen van moderne productieprincipes, procesverbetering, innovatie en wetenschappelijk onderbouwde methoden, maar geeft geen informatie over de vereiste validatie documentatie voor een marketing toestemming.

Wat nieuw is is de definitie van procesvalidatie: “de verzameling en de evaluatie van gegevens, van procesontwerpfase tot productie, dat wetenschappelijk bewijsmateriaal levert dat een proces constante productkwaliteit kan leveren”. Procesvalidatie wordt daarom nu verdeeld in 3 stadia:

  • Stadium 1 – Procesontwerp: Het commerciële proces is gebaseerd op ervaringen opgedaan van ontwikkeling en schaalvergroting.
  • Stadium 2 – Proceskwalificatie: Tijdens dit stadium, wordt het reproduceerbare commerciële proces bevestigd op basis van het procesontwerp.
  • Stadium 3 ” Continue Proces Verification”: Dit stadium moet aantonen dat het proces in een beheerde gevalideerde staat is tijdens routineproductie.

De tekst geeft uitdrukkelijk aan dat in de praktijk deze 3 stadia zouden kunnen overlappen. Met name, spoort het fabrikanten aan om met hoge mate van waarborging te bewijzen dat het product volgens de kwaliteitsattributen kan worden vervaardigd alvorens een partij in de handel wordt gebracht. Daarvoor moeten de gegevens van pilotfase, schaal-vergroting en industriële schaal worden gebruikt. De gegevens moeten de aspecten behandelen die een groot risico vormen voor procesvariatie. Om deze reden, moet de fabrikant

  • de procesvariaties begrijpen
  • deze procesvariaties beoordelen op hun omvang
  • de invloed op het proces en het product begrijpen
  • en dergelijke variaties beheersen afhankelijk van het risico dat zij vertegenwoordigen

Uitdrukkelijk wordt erop gewezen dat kwalificatieactiviteiten die niet zijn gebaseerd op proces begrip, niet zullen leiden tot een kwalitatief veilig product. Het hoofdstuk sluit met erop te wijzen dat het proces tijdens routineverrichtingen moet worden gehandhaafd. Dit betekent dat veranderingen in gebruikte materialen, uitrusting, het milieu, het personeel en de productieprocedures moeten worden beheerst.

Aanbevelingen
Dit is het centrale hoofdstuk van de richtlijn. Bij het begin, worden de Good Manufacturing Practices en het goede archiveer praktijken aangehaald als efficiënte en effectieve middelen voor de levenscyclus van het product. Een teambenadering van procesvalidatie wordt eveneens aangegeven, met de statisticus die als mogelijk teamlid wordt vermeld. De richtlijn herinnert ons aan het feit dat de volledige steun van het hoger management noodzakelijk is. Alle studies die in het kader van procesvalidatie worden uitgevoerd moeten worden gedocumenteerd en op basis van correcte wetenschappelijke principes worden uitgevoerd.

Stadium 1
Tijdens Stadium 1, procesontwerp, wordt het commerciële proces bepaald gebaseerd op wat tijdens de ontwikkeling en de schaalvergroting is geleerd. De richtlijn adviseert om design-of-experiment studies in combinatie met risico-analyse tools te gebruiken om de procesvariabelen te begrijpen. In Stadium 1, zou een bedrijf strategieën moeten ontwikkelen om processen te beheersen: de inputvariatie verminderen, apparatuur aanpassen om inputvariatie te compenseren, of beide strategieën combineren. Behalve in-procescontroles, vermeldt de tekst het mogelijke gebruik van de Proces Analytische Technologieën (PAT). Het procesontwerp moet wetenschappelijk verantwoord zijn, en de genomen besluiten ten aanzien van het ontwerp moeten volgens de richtlijn worden gedocumenteerd.

Stadium 2
Tijdens Stadium 2, proceskwalificatie, zou een bedrijf zijn procesontwerp moeten evalueren. Deze evaluatie moet volgens de richtlijn de kwalificatie van de faciliteiten, apparatuur en utiliteiten omvatten. Bovendien moet de proces-prestaties kwalificatie (PPQ) worden uitgevoerd om het procesontwerp te valideren en aan te tonen dat het commerciële productieproces zoals verwacht wordt uitvoert. De benadering van de PPQ moet op wetenschap principes en het algemene begripsniveau van de fabrikant van het product en het proces en de aantoonbare controle hiervan worden gebaseerd. De PPQ moet worden uitgevoerd conform een geschreven protocol dat punten als de te verzamelen productievoorwaarden, de te verzamelen gegevens, uit te voeren tests, en het bemonsteringsplan beschrijft,. Het uiteindelijke besluit om met commerciële distributie te beginnen moet worden genomen op basis van gegevens van partijen geproduceerd op commerciële schaal.

Stadium 3
Stadium 3, voortdurende procescontrole, geeft een continue verzekering dat tijdens routineproductie het proces in een gevalideerde staat blijft. Dit doel vereist een systeem waarmee afwijkingen van het proces kunnen worden ontdekt. Overeenstemming met de good manufacturing practice eisen [cGMP], vereist een voortdurende verzameling en de evaluatie van informatie en gegevens over de prestaties van het proces, opsporing van ongewenste procesvariaties en de vaststelling of acties moeten worden ondernomen zodat het proces onder controle blijft of wordt verbeterd om problemen te voorkomen. Tijdens dit stadium moet een bedrijf een procedure vaststellen om gegevens over de product- en proceskwaliteit te verzamelen en te analyseren. De gegevens moeten statistisch op trends worden beoordeeld en worden gebruikt om te verifiëren dat de kwaliteitsattributen van het proces in voldoende mate worden beheerd.

Gelijktijdige vrijgave
In zeldzame gevallen is het mogelijk producten uit de PPQ studie vrij te geven voor distributie voordat het PPQ protocol is voltooid (concurrent release). De mogelijke gevallen omvatten weesgeneesmiddelen (beperkte vraag naar het product) en radiofarmaca (korte levensduur van het product). De traceerbaarheid van de partij moet in hoge mate worden gewaarborgd om in geval van klachten de grondoorzaak te kunnen achterhalen en de noodzakelijke procesverbeteringen door te voeren. Ook moet worden gewaarborgd dat als ongunstige PPQ resultaten worden waargenomen, de gedistribueerde partij direct kunnen worden geblokkeerd of teruggeroepen. Voorts moet elke partij die onder gelijktijdige vrijgave wordt vervaardigd onmiddellijk in een stabiliteitsprogramma worden opgenomen.

Analytische methodes
Terwijl de analytische methodes in de (vroege) ontwikkelingsstadia niet gevalideerd hoeven te zijn, zijn wetenschappelijk betrouwbare analytische methodes en adequate beheersing van de apparatuur vereist. De analytische methodes gebruikt voor commerciële partijvrijgave of voor partijen gebruikt in klinische studies dienen natuurlijk wel aan de CGMPs te voldoen.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: