Procesvalidatie en performance kwalificatie – Wat is het verschil

Er is veel begripsverwarring rondom procesvalidatie (PV) en performance qualification (PQ). In deze blog post probeer ik deze begrippen wat te ontrafelen.

Proces validatie (PV)
Procesvalidatie is de aangewezen route om gedocumenteerde resultaten te verkrijgen en te interpreteren die nodig zijn om aan te tonen dat een proces een reproduceerbaar product oplevert dat voldoet aan de vooraf gestelde specificaties. De kern van procesvalidatie omvat drie hoofdactiviteiten:

• kwalificatie van de installatie en de procesinrichting;
• kwalificatie van de deelprocessen en hun mogelijkheden;
• stabiliteit van het proces op de lange termijn.

Bij deze benadering wordt uitgegaan van het gehele proces dat uiteindelijk het eindproduct oplevert. Elk deelproces en alle gebruikte elementen (materialen, apparatuur, software) kennen daarbij hun eigen evaluaties (kwalificaties). De proces validatie is dus een samenstel van kwalificaties, waaronder de instalatie (IQ), operationele (OQ) en uitvoeringskwalificatie (PQ) van gebruikte systemen.
Een goede definitie van procesvalidatie wordt gegeven door de Food and Drug Administration (FDA):

Establishing documented evidence which provides a high degree of Assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes.

De belangrijkste aspecten van deze definitie zijn

• Proces en subprocessen eenduidig vastleggen (specific proces);
• Objectief bewijs schriftelijk vastleggen (documented evidence);
• Gebaseerd op wetenschappelijke en statistische methodes (high degree of assurance);
• Stabiliteit van het proces: steeds hetzelfde product of resultaat (consistently produce a product);
• Binnen vooraf vastgestelde marges (predetermined specifications).

Uitvoeringskwalificatie (PQ)
De uitvoeringskwalificatie betreft de gedocumenteerde verificatie dat het systeem, onder normale productieomstandigheden, output levert volgens de gespecificeerde eisen. Deze eisen zijn vastgelegd in de User Requirement Specificatie (URS, gebruikers-eisen) voor het systeem.
De opzet van de procedure is afhankelijk van het type installatie. Bij de PQ wordt met name gekeken naar de kwaliteit van de geleverde output in de tijd.

Typische PQ-testen zijn:

• testen waarbij commerciële producten of gekwalificeerde substituten gebruikt worden;
• testen waarbij een conditie of set van condities gebruikt worden die de maximum en minimum operationele waarden benaderen;
• verifieer gebruiksprocedure op kwaliteit zodat bijsturing nog mogelijk is voor vrijgave van het systeem;
• gedocumenteerd bewijs leveren dat reinigings-, sanitatie, sterilisatie SOP’s (indien van toepassing) aanwezig zijn;
• gedocumenteerd bewijs leveren dat een goedgekeurde (maar nog niet geïmplementeerde) gebruiksprocedure, kalibratieprocedure en onderhoudsprocedure (indien van toepassing) aanwezig zijn.

Je doet er altijd je uiterste best voor om de processen zo te besturen en te beheersen dat het leidt tot betrouwbare en consistente output. Maar de prestaties van processen worden door variatiebronnen (medewerker, apparatuur eigenschappen en instellingen, omgevingsfactoren, materialen) beïnvloedt, waardoor processen onrustig en onvoorspelbaar worden. Tijdens de uitvoeringskwalificatie wordt de invloed van de procesvariabelen op de resultaten geanalyseerd om te bepalen wat de normale variatie van de procesoutput is. Deze uitkomst is cruciaal voor het vaststellen of het proces beheerst kan worden en in staat is om op consistente wijze een betrouwbare procesoutput op te leveren. Indien de doelstelling (URS) wordt bereikt en de procesvariabelen beheersbaar blijken, is het systeem gevalideerd.

Na de uitvoeringskwalificatie kunnen de volgende resultaten worden opgeleverd:

• Goedgekeurd PQ rapport;
• Goedgekeurde procedures voor statistische proces controle.

Kwalificatie van Product Prestatie (PPQ)
Kwalificatie van product prestaties wordt vaak proces validatie genoemd, wat nogal verwarrend is. In mijn definities wordt proces validatie gezien als het samenstel van de kwalificaties.

Het doel van de kwalificatie van de product prestaties is om aan te tonen dat de procesinrichting geen negatief effect heeft op het eindproduct en dat het eindproduct voldoet aan de vooraf vastgestelde specificaties en kwaliteit karakteristieken. Hierbij wordt vaak uitgegaan van de kritische beheersingspunten (CCP’s of Critical Control Points). Deze kunnen met behulp van een HACCP studie worden vastgesteld. HACCP staat voor Hazard Analysis Critical Control Points. Dit is een methode met als doel het identificeren, bijsturen en beheersbaar maken van gevaren en risico’s. De methode is gebaseerd op 7 principes:

• Identificatie van de gevaren en risico’s
• Identificatie van kritische beheersingspunten in het productieproces
• Vaststelling van de grenswaarden voor ieder kritisch beheersingspunt
• Bepaling van monitoring en meting (controle) op de kritische beheersingspunten
• Bepaling van corrigerende maatregelen bij overschrijding van de grenswaarden
• Verificatie en validatie dat het systeem werkt en wordt nageleefd
• Opstellen van documentatie

Hierdoor is de PPQ sterk gerelateerd met het ontwerp van het proces. De procesinrichting die wordt gebruikt voor de validatie moet dezelfde zijn als die wordt gebruikt bij de commerciële productie. d.w.z.:

• Met dezelfde voorschriften;
• Met getrainde medewerkers;
• Met geïnspecteerde en goedgekeurde materialen;
• Met gekalibreerde en waar nodig gekwalificeerde (IQ/OQ/PQ) apparatuur en software;
• In de (gekwalificeerde) ruimte en met de (gekwalificeerde) aansluitingen.

Anders zijn de producten namelijk niet representatief voor de uiteindelijke producten en kunnen dan niet worden ingezet als bewijs dat met het gevalideerde proces producten kunnen worden gemaakt die voldoen aan de specificaties en kwaliteit karakteristieken.
Het verschil tussen de PQ en PPQ is soms niet helder. De PQ is gekoppeld aan het systeem (het instrument en/of de software). Het beoordeelt of de systeemprestaties voldoen aan de URS. De PPQ is gekoppeld aan het product dat met het systeem wordt gemaakt. Voor een PQ kunnen surrogaat producten worden gebruikt. Zo zijn bijvoorbeeld de media fills en water fills die in de genees- en voedingsmiddelenindustrie worden toegepast typische PQ activiteiten. De PPQ wordt uitgevoerd met een procesinrichting waarvan de onderdelen (het instrumentarium en de software) zijn gekwalificeerd door middel van de IQ, OQ en PQ. Bij de PPQ gaat het uiteindelijk ook om de specifieke instellingen die noodzakelijk zijn om het specifieke product te fabriceren. Worden meerdere producten of productgroepen met een systeem gemaakt, dan zijn ook meerdere PPQ’s noodzakelijk. Wordt één systeem toegepast voor slechts één product, of is er slechts één instelling mogelijk/nodig voor alle producten dan vallen de PQ en PPQ min of meer samen.

Het aantal batches dat wordt gebruikt voor de kwalificatie van product prestaties moet voldoende zijn om een betrouwbare uitspraak te kunnen doen over de normale variatie van het productieproces. Algemeen geaccepteerd zijn drie (3) batches. De kwalificatie wordt in principe uitgevoerd met batches van dezelfde grootte als tijdens de uiteindelijke commerciële productie worden gebruikt. Waar dit om praktische redenen onmogelijk is moet een verantwoording van een kleinere batch worden gegeven in het protocol en de validiteit van de aannames worden getoetst zodra de full-scale productie start.

Na de kwalificatie van de product prestaties kunnen de volgende resultaten worden opgeleverd:

• Goedgekeurd PPQ rapport;
• Goedgekeurde routers, batch records, bereidingsprotocollen voor het vastleggen van de productiegeschiedenis;
• Eventueel een kwaliteitsplan als onderdeel van het productdossier.
  Het totale voortbrengingsproces wordt samengevat in een kwaliteitsplan. Daarin staan de achtereenvolgende productie en controlestappen vermeld. Bij de controlestappen worden de steekproef en de acceptatiecriteria vermeld. Ook kunnen de mogelijke correcties bij afwijkende producten worden vermeld. De resultaten van de controlestappen zijn de prestatie indicatoren die worden gebruikt voor de (statistische) proces controle.
• Het productieproces kan worden ingezet voor commerciële productie.

De PPQ is de feitelijke hekkensluiter van de proces validatie. De kwalificatie waar alle voorgaande kwalificaties samenkomen. Het is dus niet geheel verwonderlijk dat de PPQ vaak proces validatie wordt genoemd.

Advertentie