Skip to content

Verwerken laboratoriumuitslagen bij klinisch onderzoek

28 februari 2013

gcp

In de Good Clinical Practice groep op LinkedIn loopt momenteel een discussie over het verwerken van laboratoriumgegevens bij klinisch onderzoek. Hierbij wordt duidelijk dat er nogal wat partijen betrokken zijn bij het verwerken en beoordelen van labuitslagen: onder andere het lab, de onderzoeker en de datamanager van de sponsor. Het gebruik van IT-systemen en centrale laboratoria kan deze informatiestroom vereenvoudigen. In deze bijdrage enkele overwegingen die bij het plannen van een klinisch onderzoek besproken moeten worden.

Centraal of lokaal
Verzamelde monsters uit klinisch onderzoek worden gewoonlijk geanalyseerd door twee soorten medische laboratoria: centraal waar monsters van alle sites naar toe worden gestuurd of lokale laboratoria on-site in het ziekenhuis, of medische eenheid waar het onderzoek plaatsvindt. Elk type lab heeft voordelen of problemen in verband met het verzamelen van data. Centrale laboratoria hebben het voordeel ten opzichte van lokale laboratoria dat elke test wordt uitgevoerd met een standaard methode, waardoor een rechtstreekse vergelijking tussen proefpersonen van verschillende studie sites mogelijk is. Lokale laboratoria hebben als voordeel dat de onderzoeker monsters van studies gelijk kan behandelen als alle andere monsters uit zijn medische praktijk. Ook bevinden de lokale laboratoria zich in de nabijheid van de kliniek, terwijl bij multinationale studies monsters soms naar het buitenland worden verstuurd ten behoeve van analyse. Dat betekent veelal een vertraging in de beschikbaarheid van de resultaten. Lokale laboratoria worden daarom vaak toegepast als snelle resultaten nodig zijn in verband met aanpassing van de dosering.

Elektronische overdracht
Gegevens worden gewoonlijk elektronisch verwerkt en kunnen dus ook elektronisch naar de sponsor van het onderzoek worden gestuurd. Bij gebruik van een centraal laboratorium betekent dat maar met één laboratorium afspraken gemaakt moeten worden over het aanleveren van de datasets. Dergelijke laboratoria zijn ook gewend om datasets vanuit hun LIMS te sturen naar sponsoren van klinisch onderzoek. Bij lokale laboratoria kan dit de nodige problemen met zich meebrengen, waardoor ervoor wordt gekozen om de gegevens via een data entry stap van een uitdraai van de laboratoriumresultaten in het CRF, eCRF of de studie database over te nemen. Schriftelijk overnemen in het CRF is ongebruikelijk, omdat hierna opnieuw een data entry stap nodig is om de gegevens elektronisch te krijgen. Elke overschrijfstap brengt het risico van overschrijffouten met zich mee die met kwaliteitscontrole activiteiten (source data verification of double data entry) moeten worden beperkt. Het elektronisch overzetten van data van het LIMS van het lab naar de studiedatabase van de sponsor geeft dus een enorme efficiëntie verbetering en een kwaliteitsverbetering. Als alternatief kunnen de door het laboratorium geprinte uitslagen als bijlage bij het CRF worden gevoegd. De sponsor gebruikt deze uitdraaien dan voor de invoer. Dit bespaart een handmatige overschrijfstap in het CRF.

Niet-protocollair
Nadeel is dat lokale laboratoria soms bepaalde testen aan elkaar koppelen, waardoor naast de protocollair vereiste parameters ook gekoppelde niet-protocollaire resultaten door het lab op de uitslag worden gerapporteerd. Het levert vaak veel discussie op of deze resultaten dan ook in de studiedatabase moeten worden opgenomen, of dat deze mogen worden weggelaten. Minimaal vereist is dat deze resultaten wel medisch worden beoordeeld door de onderzoeker: een klinisch significante afwijking in een niet-protocollair resultaat moet wel degelijk als ongewenst voorval (AE) worden aangemerkt. Over het medisch beoordelen later meer. Alle resultaten moeten ook gedurende de wettelijke bewaartermijn in de essentiële brongegevens bij de onderzoeker beschikbaar blijven. Overige niet-protocollaire hoeven niet per definitie te worden meegenomen in het eindrapport. Wel moet erop worden gelet dat het niet een door de onderzoeker geïnitieerde extra-protocollaire meting betreft, aangevraagd om een bepaalde diagnose te onderzoeken. Dergelijke uitslagen moeten wel in het eindrapport worden opgenomen. Ook herhaalmetingen voor het onderzoeken van onverwachte of onbetrouwbare resultaten (OOS-onderzoek of OOT-onderzoek) moeten in het eindrapport worden meegenomen.

Normaalwaarden en eenheden
Vervolgens moeten ook de normaalwaarden aan de meetresultaten worden gekoppeld. Bij een centraal laboratorium heb je slechts 1 set normaalwaarden, bij lokale laboratoria gaat dit om meerdere. Normaalwaarden worden periodiek beoordeeld en bijgesteld. Met meerdere laboratoria die elk hun eigen set normaalwaarden periodiek aanpassen kan dit bij datamanagement een hoge administratieve belasting opleveren.

Laboratoriumresultaten worden door verschillende laboratoria in verschillende eenheden (conventionele of SI-eenheden) gerapporteerd. Conversies zijn nodig om alle waarden in dezelfde protocollaire eenheid vastgelegd te krijgen. Normaalwaarden kunnen per laboratorium ook op basis van de gebruikte testmethode verschillen van de normaalwaarden van een ander lab. Dat maakt dat resultaten van meerdere laboratoria lastig met elkaar te vergelijken zijn. Virtuele centrale laboratoria bieden hiervoor een uitkomst. Een virtueel centraal laboratorium bestaat feitelijk uit meerdere lokale laboratoria waarbij hun resultaten aan de hand van bekende kalibratiestandaarden aan elkaar gerelateerd zijn. Alle resultaten worden vanuit één centrale database gerapporteerd.

Medisch oordeel
Alle laboratoriumuitslagen moeten door de onderzoeker medisch worden beoordeeld om de klinisch relevante afwijkingen te identificeren en noodzakelijke maatregelen te nemen om het welzijn van de proefpersonen te waarborgen. Uitslagen moeten daarom niet alleen naar de sponsor worden gestuurd, maar vooraleerst naar de onderzoeker. Het medisch oordeel van de onderzoeker moet ook in het CRF worden vastgelegd. De GCP richtlijn vereist alleen een in het CRF vastgelegde opmerking bij klinisch relevante afwijkingen, die daarom ook als adverse event (AE) aangemerkt moeten worden. Gebruikelijk is echter om elke afwijking van normaalwaarde door de onderzoeker van commentaar te laten voorzien. Hierdoor kan worden aangetoond dat de onderzoeker elke afwijking daadwerkelijk heeft beoordeeld. Dit moet dan wel in het studieprotocol worden opgenomen. Sommige sponsoren verplichten tevens een evaluatie tegen de common toxicity criteria (CTC). Dit zijn standaard normen voor het bepalen van toxische effecten en zorgt ervoor dat onderzoekers hun oordelen normeren. Naast nominale criteria worden criteria voor een aantal parameters ook vastgelegd in relatieve afwijking van de normaalwaarde (bv 1.5 keer de bovengrens). Dat maakt het criterium laboratorium onafhankelijk.

Het medisch oordeel moet dus via het Case Report Form (CRF) in de studie database en rapportage van de sponsor terecht komen. Het gebruik van elektronische CRF’s (eCRF’s) maakt het mogelijk om afwijkende resultaten te markeren (flag). Elke gemarkeerde waarde moet dan door de onderzoeker van commentaar worden voorzien. Met de huidige IT systemen is het mogelijk resultaten elektronisch snel tussen de systemen te transfereren. In de eCRF kunnen ook significante trends worden geïdentificeerd. Bijvoorbeeld als het resultaat significant is toe- of afgenomen sinds de start van de behandeling met het onderzoeksproduct kan de waarde worden gemarkeerd, ondanks dat de waarde nog wel binnen zijn normaalwaarde ligt.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: