Skip to content

Processen onder controle met een perfect getimede procesvalidatie

24 maart 2013

validatie
De timing van de procesvalidatie is kritisch voor de geldigheid van de validatieresultaten voor het actuele productieproces. Afhankelijk van wanneer procesvalidatie wordt uitgevoerd met betrekking tot de commerciële productie, kan validatie prospectief, gelijktijdig, of retrospectief zijn. Vervolgens kan een noodzaak voor trendanalyse en revalidatie worden bepaald. Met perfect getimede procesvalidaties kunnen het proces en de productkwaliteit worden gewaarborgd gedurende de hele levencyclus.

Voorwaarden voor procesvalidatie
Voordat procesvalidatie kan worden gestart moeten de productie-uitrusting, de controle-instrumenten, evenals de formulering worden gekwalificeerd. De formulering van een farmaceutisch product of levensmiddel moet in detail worden bestudeerd en vastgesteld tijdens de ontwikkelingsfase. Het gaat om engineering studies over de verenigbaarheid en stabiliteit van uitgangsmaterialen, bestanddelen, hulpstoffen, het uiteindelijke product en verpakkingsmateriaal, enz. Ondersteunende aspecten van de vervaardiging moeten worden gevalideerd, met inbegrip van kritieke voorzieningen (water, lucht, stikstof, voeding, enz.), reiniging en ontsmetting van apparatuur en gebouwen. Een goede opleiding van het personeel is eveneens een voorwaarde voor een succesvolle validatie.

Prospectieve validatie
Prospectieve validatie wordt uitgevoerd tijdens de ontwikkelingsfase door middel van een risicoanalyse van het productieproces. Het proces wordt onderverdeeld in afzonderlijke stappen. Deze worden vervolgens geëvalueerd op basis van de ervaringen uit het verleden om te bepalen of ze kunnen leiden tot kritische situaties. Waar mogelijke kritieke situaties worden geïdentificeerd, wordt het risico van die situatie geëvalueerd. De mogelijke oorzaken worden onderzocht en beoordeeld op waarschijnlijkheid en ernst.

Op basis van deze risico-analyse worden de prioriteiten in de protocollen vastgesteld en de testplannen opgesteld. De proeven worden vervolgens uitgevoerd en geëvalueerd. Indien aan het einde alle resultaten aanvaardbaar zijn, kan men spreken van een bevredigend proces. Onbevredigende processen moeten worden gemodificeerd en verbeterd tot uit de validatie blijkt dat ze aanvaardbare resultaten opleveren. Deze vorm van validatie is essentieel om het risico op fouten op productieschaal te beperken. De aard en de specificaties van de definitieve in-proces en vrijgave testen worden gebaseerd op de evaluatie van de resultaten van deze validatie.

Gelijktijdige validatie
Gelijktijdige validatie wordt uitgevoerd tijdens de normale commerciële productie. Prospectieve validatie heeft altijd de voorkeur boven gelijktijdige validatie, omdat er geen risico bestaat dat afwijkende producten verder de supply chain in worden gedistribueerd. In de levensmiddelenindustrie wordt vanwege de omvang van een productie charge geoordeeld dat de kosten niet opwegen tegen de risico’s. Deze methode is dan alleen aanvaardbaar als de ontwikkelingsfase heeft geresulteerd in een goed begrip van de fundamenten van het proces. Alleen op die manier is een strikt bewakingsprogramma op te stellen voor de eerste productie charges. De eerste drie productie charges moeten zo volledig mogelijk worden bewaakt om te vermijden dat afwijkende (niet representatieve) of onveilige producten op de markt komen.

Drie productie charges zijn vaak onvoldoende om de volledige variabiliteit van het productieproces te evalueren. Ze geven slechts de mogelijkheid aan dat met het productieproces aanvaardbare kwaliteit is te realiseren, maar geven geen garantie dat dit per voortduring gebeurt. Daarvoor zijn langdurige trendanalyses noodzakelijk. Hierbij worden alleen de kritische kwaliteitsaspecten en de kwaliteitsaspecten die marginaal aanvaardbaar bleken tijdens de prospectieve of gelijktijdige validatie meegenomen. Gedurende de levensduur van het product en het proces wordt blijvend tot een passend niveau een trendanalyse uitgevoerd. Dit wordt Life Cycle Management genoemd en is een opkomende vorm van gelijktijdige (continue) procesvalidatie.

Retrospectieve validatie
Retrospectieve validatie omvat onderzoek van de ervaringen uit het verleden van het productieproces en de resultaten van in-proces en de vrijgave controleproeven. Dit is gebaseerd op de veronderstelling dat de samenstelling, de procedures en de uitrusting ongewijzigd zijn gebleven, zodat kan worden gesteld dat de verzamelde informatie representatief is voor de actuele situatie. Een gedegen change control procedure is een vereiste om aan de voorwaarden van retrospectieve validatie te kunnen voldoen. Geconstateerde problemen en verstoringen in productie worden geanalyseerd om de grenzen van procesparameters te bepalen. Een trendanalyse kan worden uitgevoerd om de mate waarin de procesparameters binnen het toegestane bereik vallen te bepalen.

Retrospectieve validatie is natuurlijk niet een kwaliteitsborging maatregel op zich, en mag nooit worden toegepast op nieuwe processen of producten. Het wordt alleen toegepast in bijzondere omstandigheden, bijvoorbeeld wanneer de vereisten voor validatie worden geïntroduceerd in een bedrijf. Retrospectieve validatie kan dan nuttig zijn bij het vaststellen van de prioriteiten voor het validatie-programma. Als de resultaten van een retrospectieve validatie positief zijn, betekent dit dat het proces niet de onmiddellijke aandacht vraagt en direct gevalideerd moet worden.

Revalidatie
Revalidatie is nodig om te waarborgen dat veranderingen in het proces of de productieomstandigheden, opzettelijk of onopzettelijk, geen nadelige invloed hebben op de proceskenmerken en kwaliteit van het product. Revalidatie kan worden onderverdeeld in twee grote categorieën:

  • Revalidatie na elke wijziging die van invloed kan zijn op de kwaliteit van het product.
  • Periodieke revalidatie uitgevoerd met geplande intervallen.

Revalidatie na wijzigingen moet worden uitgevoerd op de invoering van alle wijzigingen van een productie procedé of omstandigheden die van invloed zijn op de kwaliteitskenmerken van bestaande productgroepen. Dergelijke veranderingen kunnen wijzigingen omvatten in het uitgangsmateriaal, verpakkingsmateriaal, productie processen, apparatuur, in-proces controles, productie gebieden of ondersteunende voorzieningen (water, stoom, etc.). Elk wijzigingsverzoek voor een dergelijke verandering moet worden beoordeeld door een gekwalificeerde validatiegroep, die zal beslissen of het noodzakelijk is om revalidatie te rechtvaardigen, en zo ja, met welke omvang. De noodzaak voor revalidatie kan worden gebaseerd op de resultaten van de oorspronkelijke validatie.

Het is bekend dat procesveranderingen geleidelijk kunnen optreden, zelfs als ervaren operators werken volgens vaste methoden. Slijtage en veroudering van apparatuur kan leiden tot geleidelijke veranderingen. Periodieke revalidatie op geplande tijden is raadzaam, zelfs als er geen bewuste wijzigingen zijn uitgevoerd. Wet- en regelgeving eist voor sommige processen een revalidatie met vaste intervallen, bijvoorbeeld de jaarlijkse revalidatie van het sterilisatieproces. Vaker wordt een besluit tot revalidatie genomen op basis van de resultaten van de trendanalyse van het proces, of naar aanleiding van gerapporteerde incidenten of klachten. In de farmaceutische industrie is een jaarlijkse beoordeling van de kwaliteitsgegevens van het product en het bijbehorende productieproces vereist. Naast het beoordelen van de prestatiekenmerken wordt ook onderzoek verricht naar ongemerkte wijzigingen, waarbij het change control proces niet is gevolgd. Ook wordt geëvalueerd of bewakingsprogramma’s als procescontroles, kalibratie en onderhoud zijn uitgevoerd in overeenstemming met het vastgestelde programma en de vastgestelde procedures. Op deze manier kan worden vastgesteld dat het proces sinds de laatste validatie nog steeds kan worden gezien als een beheerst proces en dat de resultaten van de laatste validatie nog geldig zijn.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: