Skip to content

Concept EU GMP bijlage 15 Kwalificatie en Validatie

31 maart 2014

normen

Afgelopen februari is de consultatie van het concept bijlage 15 van de Europese GMP betreffende validatie en kwalificatie gestart.
Uitgangspunten voor de herziening zijn:

  • Wijzigingen in Hoofdstuk 1 van de GMP richtlijn
  • Wijzigingen in bijlage 11
  • ICH richtlijnen Q8, Q9, Q10 en Q11
  • Geplande verandering met betrekking tot “dedicated faciliteiten” in hoofdstukken 3 en 5 van de GMP richtlijn
  • De concept richtlijn Process Validation van de EMA
  • Veranderingen in de productie-technologieën.

Vergeleken met de originele 11 pagina’s heeft de voorgestelde bijlage nu 17 pagina’s. Hieronder is een korte samenvatting van de belangrijkste veranderingen.

ICH richtlijnen
In de sectie Algemeen wordt verwezen naar de ICH richtlijnen Q8, 9, 10 en 11 en is hun invloed duidelijk merkbaar. Ontwerp Ruimte (ICH Q8) wordt toegepast bij proces validatie. Het verantwoorden van de mate van validatie activiteiten met behulp van risicomanagement (ICH Q9) moet worden gedocumenteerd. De levenscyclusbenadering en proceskennis (ICH Q10) zijn nu ook opgenomen. Het belang van afwijkingenbeheer is toegenomen. Het uitbesteden van validatieactiviteiten aan derden wordt nu expliciet toegestaan, mits de leverancier is gekwalificeerd.

Organisatie en Planning voor kwalificatie en validatie
Validatieactiviteiten moeten worden gepland, gekoppeld aan de levenscyclus van de apparatuur, processen en producten (ICH Q10). Over het algemeen wordt wijzigingsbeheer (change management) gebruikt voor het beheersen van deze planning. Change management vormt en vormde een afzonderlijk onderdeel van de richtlijn, maar komt ook op verschillende momenten weer terug. Onder andere als vereist onderdeel in het Validatie Master Plan (VMP). Nieuw is dat hieraan het beheersen van deviaties (deviation management) is toegevoegd.

Er zijn meer toevoegingen aan het VMP. Naast dat de te valideren systemen en processen moeten worden vermeld, moet nu ook hun validatiestatus worden aangegeven. Dat is eigenlijk al de algemene praktijk. Het VMP moet ook beschrijven hoe acceptatiecriteria worden gehanteerd. Een korte toevoeging, maar het beschrijven van het hanteren van acceptatiecriteria is veelomvattend, waaronder het vertalen van gebruikerswensen in specificaties, de impact van systeem- of proceswijzigingen en de afhandeling van deviaties van acceptatiecriteria.

Ook moet in het VMP worden beschreven hoe de validatiestatus wordt bewaakt door middel van herkwalificatie en hervalidatie. Hieraan wordt later in de richtlijn een afzonderlijk hoofdstuk gewijd.

Tot slot moet in het VMP worden aangegeven dat gekwalificeerde materialen betrokken van gekwalificeerde leveranciers worden gebruikt. Daarmee wordt het materiaal management en de leveranciersbeoordeling in met name de validatie betrokken. Een procesvalidatie kan niet worden uitgevoerd zonder dat van alle materialen is vastgesteld dat zij aan de kwaliteitseisen voldoen. Inkoopspecificaties moeten zijn vastgelegd. Dit zorgt voor een vergrote traceerbaarheid van de context van de uitgevoerde validatie.

Ook de eerste nieuwe eis in de documentatie-sectie heeft betrekking op de traceerbaarheid: Goede Documentatie Praktijken moeten worden toegepast ten behoeve van kennismanagement gedurende de levenscyclus van het proces of systeem. Dit is een essentiële eis om te voorkomen dat de registratie van de kwalificatie validatie resultaten niet te herleiden zijn naar identificeerbare instellingen van apparatuur (proces parameters), apparaat typen, toegepaste materialen, etc. Regelmatig moet ik tijdens mijn werkzaamheden oude validatie protocollen en rapporten raadplegen om de validatiestatus te beoordelen, maar zijn de documenten hiervoor onbruikbaar omdat variabelen onvoldoende zijn vastgelegd. De validatiestatus vervalt daarmee tot ongevalideerd.

Risicomanagement
Als laatste planningseis wordt naar risicomanagement verwezen als input voor de validatieplanning. Omdat risicomanagement een lopende activiteit is gedurende de levenscyclus van het systeem of proces, betekent dit dat ook de planning continu moet worden aangepast. Wat de richtlijn niet beschrijft, is dat het omgekeerde ook geldt. De kwalificatie en validatie resultaten moeten ook input vormen voor een herbeoordeling van de risico-evaluaties. De resultaten geven aan hoe betrouwbaar een systeem of proces is met betrekking tot het leveren van reproduceerbare kwaliteit. Is deze betrouwbaarheid groot, dat wil zeggen het risico laag, dan kan de mate van controle worden gereduceerd.

Maar ook het omgekeerde is waar; als het proces volledig kan worden gecontroleerd aan de hand van in-proces inspecties, dan is procesvalidatie niet noodzakelijk. In de richtlijn wordt onder continue procesverificatie aangegeven dat continue procescontrole als alternatief voor de traditionele procesvalidatie kan worden gebruikt als het wetenschappelijk is vastgesteld dat routinematige procescontrole zorgt voor een hoge mate van zekerheid over de productkwaliteit. Dat is een ruimere eis dan wordt gehanteerd voor medische hulpmiddelen, waar volledige controle van de productkwaliteit een eis is. De verklaring voor deze ruimere eis is terug te herleiden naar de problemen die deze strikte eis oplevert bij continue processen. Maar de interpretatie van wat “wetenschappelijk is vastgesteld” zal tot nodige discussies leiden.

In het kader van het wetenschappelijk vaststellen is het bijvoorbeeld bijzonder dat de concept richtlijn nog steeds accepteert dat 3 opeenvolgende partijen worden gebruikt voor het valideren van het proces. Dit levert nagenoeg altijd onvoldoende statistisch bewijs van een betrouwbaar proces. Hooguit kan het voldoende zijn voor een herbevestiging van een reeds bekende procescapaciteit. Voor het vaststellen van een reproduceerbare effectiviteit van een nieuw proces is soms langdurige procesverificatie noodzakelijk en is het reduceren van het procescontroleprogramma pas mogelijk nadat gedurende enige maanden het proces is geanalyseerd. Deze aanpak wordt beschreven in de continue proces verificatie aanpak.

Gebruikerseisen en specificaties
In de concept richtlijn is voor het eerst opgenomen dat validatieactiviteiten moeten worden gebaseerd op gedocumenteerde gebruikerseisen (User Requirement Specification; URS) en/of functionele specificaties. In deze documenten moet er aandacht zijn voor het identificeren van de kritische GMP-aspecten van het te ontwerpen systeem of proces.

Er wordt ook aangegeven dat de GMP-risico’s moeten worden geminimaliseerd. Maar dat is feitelijk een eis voor de ontwerpers. En even zo goed als dat de richtlijn niet in gaat op het vertalen van de gebruikerswensen in functionele en technische specificaties, hoort het minimaliseren van risico’s niet thuis in deze richtlijn.

Een ander mankement is dat het vaststellen van gebruikerseisen en specificaties alleen betrekking lijkt te hebben op de systemen (faciliteiten, voorzieningen, installaties, apparatuur) en niet op het proces dat ermee moet worden uitgevoerd. Hetzelfde geldt voor de DQ fase. Dit mankement wordt deels goedgemaakt door de eisen voor het validatieprotocol beschreven in de traditionele validatiestrategie. Hierin moeten kritische kwaliteitsatributen (CQA) en kritische proces parameters (CPP) gebaseerd op proceskennis en ontwerpdata worden vastgelegd.

Inbedrijfstelling
Ook inbedrijfstelling (commissioning) is voor het eerst opgenomen. Het betreft hier de fabrieks- en locatie-acceptatietesten (FAT en SAT). De richtlijn gaat hierbij echter niet in op de verantwoordelijkheid van de eventuele leveranciers. FAT en SAT wordt normaliter uitgevoerd door de constructeur die het systeem bouwt, installeert en oplevert. Dat is vaak een geselecteerde leverancier, maar kan ook een engineering afdeling binnen de eigen organisatie zijn. Om latere problemen en garantieclaims te voorkomen, voert de leverancier onder het mom van Good Engineering Practice ook verificatietesten uit om zeker te stellen dat het opgeleverde systeem aan de eisen voldoet.

In het hoofdstuk Algemeen wordt aangegeven dat gegevens van andere partijen dan de gebruiker mogen wordt gebruikt voor de kwalificatie en validatie. Dat geldt dus ook voor de FAT / SAT resultaten aangeleverd door de leverancier. De integriteit van deze gegevens moet wel worden gecontroleerd. De gebruiker kan eisen om bij bepaalde testen aanwezig te zijn. Ook kan de documentatie van de testen worden geverifieerd voordat het systeem naar de gebruikerslocatie wordt getransporteerd (FAT) of wordt afgenomen van de leverancier (SAT). In beperkte mate kan de gebruiker ook op de fabriekslocatie van de leverancier testen uitvoeren.

IQ/OQ/PQ
De concept-richtlijn hanteert voor de kwalificatie nog steeds een indeling in de installatie kwalificatie (IQ), operationele kwalificatie (OQ) en kwalificatie van bedrijfsprestaties (PQ). Daarmee gaat zij voorbij aan het toepassen van de in opkomst zijnde norm voor het specificeren, ontwerpen en verifiëren van systemen; de ASTM E2500 . Deze norm hanteert geen indeling in kwalificatietesten en noemt alles verificatie. In de praktijk worden vele discussies gevoerd of een bepaalde activiteit nu onder de IQ, OQ of PQ moet worden uitgevoerd, terwijl dit voor het geheel volstrekt onbelangrijk is. Alle noodzakelijke testen moeten worden uitgevoerd en de volgorde waarin ze moeten worden gepland wordt bepaald door hun onderlinge afhankelijkheid. De richtlijn eist nu dat een bepaalde kwalificatiefase pas mag worden uitgevoerd als de voorgaande succesvol is afgesloten. Al laat de richtlijn wel weer toe dat de IQ en OQ mogen worden gecombineerd of dat de OQ en PQ mogen worden gecombineerd. Ingewikkeld allemaal, want als de IQ en OQ gecombineerd wordt uitgevoerd, kan de OQ en PQ niet worden gecombineerd en omgekeerd.

Voorlopige goedkeuringen van afgesloten fases – bijvoorbeeld in het geval van afwijkingen – is toegestaan als er een gedocumenteerde beoordeling beschikbaar is waaruit blijkt dat er geen significante invloed op de volgende validatie / kwalificatie fase bestaat. In de praktijk levert de fasering van de kwalificatie veel gedoe op en is het verstandiger om per test de afhankelijkheid van voorgaande te definiëren in de minimale voorwaarden voor het uitvoeren van het protocol.

Andere belangrijke wijzigingen
Andere belangrijke wijzigingen ten opzichte van de huidige versie zijn:

  • Transportverificatie, kwalificatie en validatie van verpakking, kwalificatie van nutsvoorzieningen en validatie van analysemethoden zijn volledig nieuw.
  • “Bracketing” benaderingen in de Process Validation zijn nu mogelijk – moet wel worden gerechtvaardigd.
  • Met betrekking tot de schoonmaak- of reinigingsvalidatie is het ‘zichtbaar schoon’ criterium als het enige acceptatiecriterium niet meer acceptabel.
  • Een groepering van apparatuur in de schoonmaakvalidatie is nu expliciet mogelijk, maar moet worden onderbouwd.
  • Acceptatiecriteria voor een schoonmaakvalidatie hangen af van toxicologische gegevens (toegestane dagelijkse blootstelling, PDE).
  • Het aantal validatie runs moet worden beslist op basis van een risicobeoordeling. Het is zeer interessant dat het aantal 3 hier expliciet niet wordt genoemd, in tegenstelling tot in/bij de procesvalidatie.
  • Het concept van schoonmaakverificatie voor zelden vervaardigde producten is ook nieuw.
  • Het gebruiken van de resultaten van de schoonmaakvalidatie voor het vaststellen van de vuile en schone standtijden is een aanpassing aan de stand van de techniek.

Conclusie: Al met al is er een overvloed aan nieuwe eisen, die slechts gedeeltelijk de stand van de huidige technologie vertegenwoordigen. De commentaar periode is relatief kort en eindigt eind mei 2014.

Hier vindt je de concept EU GMP Bijlage 15 om te downloaden

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: