Skip to content

Definitieve versie van de Europese GMP bijlage 15: Kwalificatie en Validatie gepubliceerd

11 april 2015

 

normen

Op 30 maart heeft de EU de bijgewerkte versie van de EU GMP bijlage 15 Kwalificatie en Validatie gepubliceerd. Toen het ontwerp afgelopen februari werd uitgebracht heb ik de veranderingen reeds in een blog  besproken. Ik raad je aan om deze ook te lezen om een totaalindruk te krijgen van de aanstaande veranderingen. De datum waarop de richtlijn effectief wordt, is gesteld op 1 oktober 2015.

De conceptversie heeft binnen de farmaceutische industrie tot veel discussie en feedback op het concept geleid. Deze feedback heeft op zijn beurt weer tot aanpassingen in de bijlage geleid, die ik hier zal bespreken.

Reinigingsvalidatie

De industrie was met name bezorgd over het hoofdstuk over de reinigingsvalidatie, met inbegrip van de definitie. De concept definitie was: “zal alle sporen van het vorige product gebruikt in de apparatuur verwijderen”. Dat is een nogal heftige eis, die veel gevolgen zou hebben voor de wijze waarop momenteel wordt gereinigd. Gelukkig is de definitie aangepast naar:

Reinigingsvalidatie is het gedocumenteerd bewijs dat een goedgekeurde reinigingsprocedure reproduceerbaar het vorige product of reinigingsmiddelen gebruikt in de apparatuur zal verwijderen tot onder het wetenschappelijk ingestelde maximale toegestane overdrachtsniveau.

De industrie moet dus onderbouwen welk residuniveau kan worden geaccepteerd. Maar dat was al vrij gebruikelijk. Constateren dat de installatie visueel schoon is, zoals in de levensmiddelenindustrie nog wel eens wordt toegepast, is voor de farmaceutische industrie een no-go voor kwalificatie van het reinigingsproces. De tot dusver geaccepteerde acceptatiecriteria 1 / 1000- dosis of 10 ppm worden ook niet vermeld. Limieten voor de overdracht van verontreinigingen worden geacht te zijn gebaseerd op een toxicologische evaluatie. De concept versie dat reinheidslimieten moeten worden gebaseerd op een toxicologische evaluatie van de product specifieke toegestane dagelijkse blootstelling (PDE) heeft ook tot de nodige discussie geleid. In de definitieve bijlage is opgenomen dat bij het uitvoeren van een reinigingsvalidatie om de doeltreffendheid van een reinigingsprocedure te bevestigen nu middelen kunnen worden gebruikt die de productresten simuleren. De keuze voor dit middel zal wetenschappelijk moeten worden gemotiveerd. De verwijzing naar de toegestane dagelijkse blootstelling (PDE) voor het berekenen van limieten van productresten is verwijderd. Van sommige producten is bekend dat zij hun werkzaamheid verliezen bij blootstelling aan extreme pH of verhitting. Een toxicologische evaluatie kan daarom niet in deze omstandigheden van toepassing zijn. Als het niet haalbaar is om te testen op specifieke productresten, kunnen andere representatieve middelen of parameters worden gekozen, bijvoorbeeld de totale organische koolstof (TOC) en geleidbaarheid. Er wordt verwezen naar de EMA-richtlijn over het instellen van gezondheidskundige grenswaarden voor gebruik bij risico-identificatie bij de vervaardiging van verschillende geneesmiddelen in gedeelde faciliteiten. Dit document zal op 1 juni 2015 in werking treden.

Het gebruikelijke aantal van drie validatie runs voor de reinigingsvalidatie blijft niet langer aanvaardbaar, maar dient te worden gerechtvaardigd. Gelukkig is het nu wel mogelijk om de apparatuur te groeperen mits deze groepering dienovereenkomstig wordt gerechtvaardigd.

Planning

De nieuwe versie stelt duidelijk stelt dat retrospectieve validatie niet langer een aanvaardbare aanpak is.

Ten opzichte van de conceptversie is de vermelding van een permanente validatiestrategie (het validatie master plan) geschrapt. Een document gelijkwaardig aan het Validatie master Plan (VMP) kan worden gebruikt voor de planning van kwalificatie en validatie activiteiten. Hierin hoeven niet langer de sjablonen voor het protocol en het rapport te zijn opgenomen. Een aanpassing die ik toejuich omdat het meer vrijheid en focus op relevante zaken geeft (zie een voorgaand bericht). Ook een planning van de te gebruiken materialen, middelen en leveranciers en de op te leveren informatie hoeft niet meer in het VMP te worden opgenomen. Maar, zo waarschuwt de bijlage voor grote en complexe projecten, kunnen aparte validatie plannen de duidelijkheid aanmerkelijk verbeteren. Het opstellen van project validatie strategieën is algemeen gebruikelijk in de industrie. Daarentegen vereist de nieuwe bijlage wel dat de procedures voor het beheersen van afwijkingen worden beschreven in het VMP, net zo goed als de normen voor de ontwikkeling van de acceptatiecriteria en de organisatiestructuur.

Het belang van risicomanagement is nog steeds duidelijk terug te vinden. Als nadere kennis en inzicht wordt opgedaan tijdens de projectfase of tijdens de commerciële productie moeten de risicobeoordelingen indien nodig worden herhaald. Data integriteit wordt ook vermeld. Passende verificaties moeten worden ingebouwd om de integriteit van de verkregen gegevens te waarborgen. Verschillende toezichthouders zoals de MHRA en de FDA hebben naar aanleiding van verschillende schandalen in India tegenwoordig bijzondere aandacht voor data integriteit, met name van laboratoriumresultaten.

Het gedeelte over de kwalificatiefasen refereert ook naar de User Requirement Specification (URS). De definitie die is toegevoegd aan de woordenlijst is: “De set van eisen afkomstig van de eigenaar, gebruiker en ingenieurs die noodzakelijk en voldoende is om een haalbaar ontwerp te creëren voor het beoogde doel van het systeem”. Deze specificaties moet een referentiepunt in de hele validatie levenscyclus vormen. Ontwerp kwalificatie (DQ) wordt gedefinieerd als “waar de naleving van de GMP eisen door het ontwerp moet worden aangetoond en gedocumenteerd”. Kleine aanpassingen in de bijlage stellen nu dat installatie kwalificatie (IQ) ook betrekking moet hebben op de “verificatie van de correcte installatie van componenten en instrumenten” en dat operationele kwalificatie (OQ) moet verzekeren dat “het systeem werkt zoals het hoort”.

Herkwalificatie

Een nieuwe sectie over herkwalificatie stelt dat apparatuur, installaties, nutsvoorzieningen en systemen moeten worden geëvalueerd met een geschikte frequentie om te bevestigen dat zij in een gevalideerde staat blijven. In gevallen waarin herkwalificatie noodzakelijk is moet de frequentie waarin ze wordt uitgevoerd worden gerechtvaardigd en de criteria voor de evaluatie gedefinieerd. Ook bijlage 15 stelt nu dat de impact van kleine veranderingen die in de afgelopen tijd hebben plaatsgevonden maar niet zijn gekwalificeerd periodiek moet worden beoordeeld.

Procesvalidatie

Binnen de algemene beschrijving van procesvalidatie (PV), stelt bijlage 15 dat een “robuust productontwikkelingsproces aanwezig moet zijn om succesvolle procesvalidatie mogelijk te maken”, en dat de GMP-eisen voor PV blijvend nageleefd moeten worden gedurende de levenscyclus van een product. Dit weerspiegelt de intentie van de ICH Q8-Q11 documenten die één van de reden vormen voor de herziening. De bijlage bespreekt ook verschillende benaderingen van procesvalidatie, zoals de continue procescontrole, de hybride benaderingen, en het gebruik van bracketing voor nieuwe producten waar uitgebreide proces en product kennis bestaat. Ook van belang is dat het PV-protocol nu moet verwijzen naar de desbetreffende Master Batch Record.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: