Skip to content

ICH E6 (R2) Addendum Good Clinical Practice – Risicomanagement

1 september 2015

 

normen

De Internationale Conferentie voor Harmonisatie (ICH) heeft eind juli 2015 haar ontwerp ICH E6 (R2) Good Clinical Practice Stap 2b (d.d. 11 juni 2015 ) vrijgegeven voor commentaar. Tot 31 januari 2016 kan commentaar worden ingediend. Het nieuwe ontwerp bevat 26 items van verandering. In deze blog ga ik in op één van de grootste veranderingen: risicomanagement.

Risicomanagement wordt als verantwoordelijkheid van de Sponsor toegevoegd aan hoofdstuk 5 van de GCP en wel gelijk als onderdeel van het eerste artikel betreffende kwaliteitsmanagementsystemen.

De fases die worden beschreven voor het uitvoeren van risicomanagement zijn niet echt verbazingwekkend. Het zijn de bekende fases die we ook al kennen uit de ICH Q9 Quality Risk Management en de ISO 31000 en ISO 14971:

  • Het analyseren van de context
  • Het identificeren van de gevaren
  • Het analyseren van de risico’s
  • Het evalueren van de risico’s
  • Het nemen van risico beperkende maatregelen
  • Het accepteren van risico’s
  • Het communiceren van de risico’s
  • Het beoordelen van de risico’s

Het analyseren van de context

Klinisch onderzoek kent twee aandachtsgebieden met betrekking tot risico’s, die ook in het ontwerp worden genoemd:

  • De ethische aspecten met betrekking tot de rechten, de veiligheid en het welzijn van de deelnemers aan het onderzoek. Hieronder vallen onder andere de veiligheidsaspecten, het recht op zelfbesluit en privacy rechten.
  • De integriteit van de onderzoeksgegevens. Hieronder vallen onder andere de data verzameling en verwerking, de wetenschappelijke opzet van het onderzoek, het toezicht op de naleving van het protocol.

Het identificeren van de gevaren

Volgens de ontwerp GCP moeten risico’s zowel op systeemniveau (bijvoorbeeld: faciliteiten, standard operating procedures, geautomatiseerde systemen, personeel, leveranciers) en op het projectniveau (het specifieke klinisch onderzoek, bijvoorbeeld: onderzoeksproduct, het proces ontwerp, het verzamelen van gegevens en opname) worden beschouwd. Dat is wel een hele algemene indeling, die de sponsoren weinig zullen helpen bij het opstellen van risicomanagementplannen. De discussienota van de EMA Reflection paper on risk based quality management in clinical trials gebruikt dezelfde indeling, maar levert meer diepgang. De indeling is niet erg handig voor het indelen van risicoanalyses. Met name omdat faalmodi veroorzaakt worden door samenloop van omstandigheden: de interactie tussen het systeemniveau en het projectniveau. Ik kom hier later op terug.

Fabrikanten van medische producten voeren over het algemeen drie analyses uit: een productanalyse waarbij wordt gekeken naar de gevolgen en oorzaken van productafwijkingen, een procesanalyse waarin afwijkingen in het fabricageproces worden geanalyseerd en tenslotte een applicatie-analyse waarbij de gevolgen van verkeerd gebruik van het product worden geanalyseerd. Een vergelijkbare indeling kan worden gemaakt voor klinisch onderzoek:

  • Product De protocolanalyse waarin de afwijkende onderzoekstechnische en wetenschappelijke aspecten van het onderzoek worden beschouwd: In welke mate beantwoordt het protocol de wetenschappelijke vraag en hebben de protocol elementen toegevoegde waarde voor de (primaire en secundaire) onderzoeksdoelstellingen? Hieronder vallen de selectiecriteria voor deelnemers, de werkzaamheid-, pharmacokinetische en veiligheidsparameters die worden onderzocht, de opzet van het onderzoek (stratificatie, blindering, aantal deelnemers).
  • Applicatie Analyse van de naleving van het protocol: Hieronder vallen alle factoren die betrekking hebben op de uitvoering van het protocol op de onderzoekslocatie: naleving van geprotocolleerde testmethoden, de data verzameling (CRF); verkrijgen van informed consent, randomiseren en ontblinden, voor toediening gereed maken van onderzoeksproducten, therapietrouw, verzamelen en verwerken van lichaamsmateriaal.
  • Proces Analyse van het trial management met betrekking tot de naleving van GCP. In welke mate waarborgen de organisatorische oplossingen van de Sponsor de ethische en data integriteit van het onderzoek? Hieronder vallen: datamanagement (ontwerp CRF, data validatie regels) en statistische analyse, beheer van de trial master file; beheer en verantwoording van de onderzoeksproducten, beheer van monsters lichaamsmateriaal, verkrijgen toestemming METC, naleving lokale wetgeving, het publiceren van onderzoeksresultaten.

In deze categorieën worden faal modi (hazards, gevaren) geïdentificeerd.

Het analyseren van de risico’s

Deze fase wordt niet expliciet beschreven in de concept GCP, mijns inziens een manco in het concept. Ook de EMA discussienota gaat mank op dit punt. Zonder een analyse van de oorzaken en de gevolgen van elke faalmodus kan er geen evaluatie van de risicoprioriteit worden uitgevoerd.

De gevolgen hebben betrekking op de ethische GCP doelstellingen en de integriteit van de onderzoeksgegevens. Bij het laatste kan in het bijzonder de datakwaliteit worden beschouwd; dat wil zeggen, de geschiktheid van de onderzoeksresultaten voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag.

Bij de oorzaakanalyse kunnen de volgende aspecten worden beschouwd:

  • Protocolanalyse de karakteristieken van het onderzoeksproduct (doseringsvorm, stabiliteit), de kwetsbaarheid van de onderzoekspopulatie, de complexiteit van het therapeutisch gebied. Feitelijke informatie die wordt gebruikt in de analyse is afkomstig van preklinisch onderzoek en voorgaande onderzoeken binnen het onderzoeksprogramma.
  • Naleving van het protocol (compliance analyse): de competenties van de onderzoekers, de technische mogelijkheden en faciliteiten van de deelnemende onderzoekslocaties, apotheken en laboratoria; de haalbaarheid van de uitvoering van het onderzoek; de technische hulpmiddelen die worden gebruikt in het onderzoek; CRF ontwerp, onderzoeksmaterialen, het kwaliteitsmanagementsysteem van de onderzoeker.
  • Trial management: de competenties van de medewerkers van de Sponsor of de ingehuurde CRO’s, de technische mogelijkheden (inclusief automatisering) en faciliteiten van de Sponsor en CRO, het kwaliteitsmanagementsysteem van de Sponsor en de CRO.

ICH logoIn de oorzaken zijn de twee niveaus: het systeemniveau en het projectniveau duidelijk te herkennen. Hier komt deze indeling wel goed tot zijn recht. Het gebruiken van deze niveaus voor het indelen van de faalmodi in de gevarenanalyse is mijns inziens verwarrend en contra productief. Een faalmodus kan zowel veroorzaakt worden door systemische oorzaken als onderzoek specifieke oorzaken en dus moeten de maatregelen ook zowel op het niveau van het kwaliteitsmanagementsysteem als op het niveau van het protocol en onderliggende onderzoeksplannen worden gezocht. Risicoanalyses zouden daarom naar mijn mening niet moeten worden opgesplitst in een systeem- en projectanalyse. Als uitgangspunt zou voor elk protocol een protocolanalyse, compliance-analyse en trial management analyse moeten plaatsvinden.

  • De protocolanalyse kan eventueel per therapeutisch doel per onderzoeksproduct worden uitgevoerd. Tussen de verschillende protocollen die samen het onderzoeksprogramma vormen zitten namelijk grote overeenkomsten: dezelfde karakteristieken van het onderzoeksproduct en overeenkomstige onderzoeken.
  • Bij de compliance analyse is de bijdrage van de onderzoekslocatie groot. Een dergelijke analyse zou dus per onderzoekslocatie tijdens de selectie van de locatie moeten worden uitgevoerd. Voor CRO’s is het reeds gebruikelijk dat ze zelf ook een haalbaarheidsanalyse uitvoeren voordat ze een opdracht aanvaarden.
  • Bij de trail managementanalyse is de bijdrage van het kwaliteitsmanagementsysteem van de Sponsor groot. Het is afhankelijk van de data management systemen en stabiele samenwerkingsverbanden met CRO’s of er een noodzaak bestaat om deze analyse voor elk protocol te moeten uitvoeren.

Hiervoor kunnen eventueel templates worden ontwikkeld waarin bepaalde systemische aspecten al zijn verwerkt. Maar bijvoorbeeld bij investigator initiated onderzoek, waarbij de onderzoeker dus ook als Sponsor optreedt, zal er nauwelijks sprake zijn van een kwaliteitsmanagementsysteem. Ook farmaceutische startups zullen gebrek hebben aan een GCP kwaliteitsmanagementsysteem. Zij huren daarvoor CRO’s in. Maar dat hoeft niet altijd dezelfde te zijn.

De EMA discussienota geeft wel suggesties voor risicoanalyse methodieken: Failure Mode Effect Analysis (FMEA), foutenboomanalyse (FTA) en het visgraatdiagram. De foutenboomanalyse en het visgraatdiagram zijn echter alleen oorzaakanalyse methoden. Het visgraatdiagram is geen kwantitatieve techniek, maar wordt wel als zodanig vermeld in de discussienota.

Het evalueren van de risico’s

Om de relatieve ernst van de GCP risico’s te bepalen moet de ernst van de gevolgen en de kans op het voorkomen worden gekwantificeerd. Dit resulteert in een risicoprioriteitsgetal. De concept GCP geeft aan dat ook de mate van detecteerbaarheid moet worden meegewogen. Er zijn wat kanttekeningen te plaatsen bij het meewegen van detecteerbaarheid, zie daarvoor mijn voorgaande blog. Mits hiermee rekening wordt gehouden kan het gebruik van de detecteerbaarheid toelaatbaar zijn. Het vereisen van het gebruik van de detecteerbaarheid vindt ik wat te ver gaan in de GCP. Dit zou moeten worden afgezwakt tot een advies.

Het nemen van risico beperkende maatregelen

Voor wat betreft de risico beperkende maatregelen dient de Sponsor de risico beperkende maatregelen zo dicht mogelijk bij de grondoorzaak te nemen. Liever de faalmodus voorkomen dan de gevolgen ervan beperken. Dus bij voorkeur de Quality by Design principes toepassen op het protocol, het CRF en de onderzoeksproducten. Ook een gedegen selectie van onderzoeklocaties en CRO’s kan veel ellende voorkomen. Het bieden van trainingen en het verstrekken van informatie in het informed consent, investigator’s brochure, et cetera hebben een beperkter effect op de risico’s. Methodieken van toezicht (medische zorg voor de proefpersoon, voortgangsrapportage, veiligheidsrapportage, risk based monitoring, data validatie, interim analyses) hebben geen effect op de kans van voorkomen van faalmodi, maar kunnen de gevolgen ervan wel beperken. De verplichte verzekering wordt ook wel eens als risico beperkende maatregel genoemd, maar voor het welzijn van de proefpersoon verandert er natuurlijk helemaal niets.

Het accepteren van de risico’s

Nadat alle risico beperkende maatregelen zijn bepaald moeten de restrisico’s worden bepaald. Dat gaat feitelijk op dezelfde wijze als bij de risicoanalyse en risico-evaluatie, maar nu met inachtneming van de verwachte effecten van de beperkende maatregelen.

Zowel de concept GCP als de EMA discussienota beoordelen de acceptatie van de individuele risico’s aan de hand van vooraf bepaalde risico tolerantie criteria. Voor de data integriteit kan ik mij een risico tolerantie criterium voorstellen. Een bepaalde foutenmarge zal niet direct leiden tot een ongeschiktheid van de onderzoeksresultaten voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag. Dit criterium kan men echter ook meenemen in de omschrijving van de faalmodus. Bijvoorbeeld voor afwijking van een gerapporteerd resultaat van de brongegevens wordt de faalmodus omschreven als ‘meer dan 1% van de gerapporteerde veiligheidsresultaten wijkt af van de brongegevens, waarbij minimaal 10% van alle datapunten is onderzocht’. Als het acceptatiecriterium van de faalmodus als zodanig wordt geformuleerd zou je moeten stellen dat op basis van de GCP eisen elke mogelijke maatregel moet worden genomen die tot reductie of eliminatie van het risico leidt. Datzelfde geldt überhaupt al voor schendingen van de ethische GCP eisen. Ik kan me daar geen tolerantie voorstellen in het niet nemen van risico beperkende maatregelen.

Een tweede manco is dat er geen eis is vastgesteld voor een risico-baten analyse. Wat levert het onderzoek op en weegt dat op tegen het totaal aan restrisico’s dat overblijft, ondanks alle risico beperkende maatregelen? Zie voor meer informatie de EMA richtlijn: “Points to consider on GCP inspection findings and the benefit-risk balance” Op basis van een dergelijke analyse kan de Sponsor tot de conclusie komen dat het uitvoeren van het onderzoek niet zal worden gestart. De Medisch Ethische ToetsingsCommissie voert een vergelijkbare risico-baten analyse uit. De vraag is of het risicomanagementrapport als bijlage bij de aanvraag moet worden meegestuurd.

Het communiceren van de risico’s

De risico beperkende maatregelen worden gecommuniceerd via de kwaliteitssysteemdocumenten in geval van systemische risico’s of in de kwaliteitsplannen (monitoring plan, data management plan, protocol, contract met onderzoekers) in geval van projectrisico’s.

Daarnaast moeten de risico’s worden gecommuniceerd met alle belanghebbenden binnen het project, zodat besluiten worden genomen met inachtneming van de risico’s. Kennis van de risico’s vergroot het bewustzijn van het belang van de risico beperkende maatregelen. Om dit allemaal te bewerkstelligen zal de risicomanagement documentatie op de één of andere beschikbaar moeten zijn.

Het reviewen van de risico’s

Tijdens het verloop van het klinisch onderzoek wordt op basis van de prestatie indicatoren en tolerantie limieten met betrekking tot de ethische en veiligheidsaspecten gemonitord. Indien resultaten of trends in de resultaten aanleiding geven dat de kans op voorkomen van een bepaalde faalmodus of de hieruit voortvloeiende gevolgen groter is dan de verwachting, dan moeten de risico’s opnieuw worden beoordeeld en worden bepaald of aanvullende beperkende maatregelen worden genomen. De review activiteiten kunnen ook informatie leveren van gevaren die niet nog waren geïdentificeerd. De bijbehorende risico’s zullen alsnog moeten worden geanalyseerd. De risicobeoordeling is dus pas ten einde op het moment dat het klinisch onderzoek is afgesloten.

De concept GCP stelt dat de methode van risicobeperking en de geconstateerde afwijkingen moeten worden samengevat in het eindrapport. De afwijkingen geven een indicatie van de geschiktheid van de resultaten voor het trekken van conclusies ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoeksproduct. Dat deze in het eindrapport moeten worden opgenomen heeft niet te maken met risicomanagement. In een risicomanagementrapport wordt de effectiviteit van de genomen maatregelen beoordeeld door de geconstateerde afwijkingen te vergelijken met de ingeschatte risico’s. Door deze review ontstaat een leereffect, waardoor het inschatten van risico’s steeds nauwkeuriger wordt. Deze informatie zou ook kunnen worden gedeeld met de METC, zodat ook deze commissie haar beoordelingen op basis van feiten kan verbeteren. Het opnemen van een beoordeling van de effectiviteit van het risicomanagementproces in het eindrapport van het onderzoek heeft mijns inziens niet veel toegevoegde waarde.

Kortom

Risicomanagement doet met de concept GCP zijn formele intrede in de wereld van klinisch onderzoek. De wijze waarop het nu is verwoord is echter wel verwarrend en onpraktisch. Onduidelijk is welk bewijs de Sponsor moet leveren om overeenstemming met de risicomanagementeisen aan te tonen: zo worden geen gedocumenteerde risicoanalyses vereist in de lijst met essentiële documenten (hoofdstuk 8). Het proces volgt niet volledig de bekende risicomanagementprocessen. De verantwoordelijkheid wordt nu alleen voor de Sponsor beschreven, maar CRO’s, onderzoekers en de METC hebben zeker ook hun rol te spelen bij het beperken van de risico’s van klinisch onderzoek. Met name voor de rol van de METC is geen aandacht. De Sponsor lijkt leidend te zijn op risicomanagement gebied, maar ik zou graag ook een leidende rol van de onderzoeker zien in het beperken van risico’s als gevolg van de uitvoering van het protocol. Risicomanagement in de GCP omgeving zal dus nog wel wat stof doen opwaaien.

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: