Skip to content

ICH E6 (R2) Addendum Good Clinical Practice – Data integriteit en kwaliteit

15 oktober 2015

 

normen

De Internationale Conferentie voor Harmonisatie (ICH) heeft eind juli 2015 haar ontwerp ICH E6 (R2) Good Clinical Practice Stap 2b (d.d. 11 juni 2015 ) vrijgegeven voor commentaar. Tot 31 januari 2016 kan commentaar worden ingediend. Het nieuwe ontwerp bevat 26 items van verandering. In een vorige blog heb ik risicomanagement behandeld. In deze blog ga ik in op één van de veranderingen: Data Integriteit

De concept versie van de ICH E6 (R2) omvat de volgende nieuwe eis:

The investigator should maintain adequate and accurate source documents and trial records that include all pertinent observations on each of the site’s trial subjects. Source data should be attributable, legible, contemporaneous, original, accurate, and complete. Changes to source data should be traceable, should not obscure the original entry and should be explained if necessary (e.g. via an audit trail) (4.9.0).

Data integriteit

De originele E6 (R1) vereiste al juistheid, volledigheid, leesbaarheid en tijdigheid van de gegevens in de CRF’s en rapporten die aan de sponsor worden gestuurd (4.9.1). Consistentie wordt ook reeds vereist: Gegevens in het CRF die zijn afgeleid van brondocumenten, moeten in overeenstemming zijn met de brondocumenten of afwijkingen moeten worden verklaard (4.9.2). Daarnaast moet de monitor verifiëren of brondocumenten en andere registraties juist, volledig , up-to-date en bijgehouden zijn (5.18.4. k). De toevoeging 4.9.0 maakt de verantwoordelijkheid van de onderzoeker nog meer expliciet, in het bijzonder voor brondocumenten. Daarbij moet gesteld worden dat CRF’s in veel gevallen ook worden gebruikt voor het vastleggen van de originele waarnemingen en dus als brondocument moeten worden aangemerkt. Daarnaast maakt het niet uit of het originele of afgeleide waarnemingen zijn, in alle gevallen gaan de eisen voor data integriteit op. Om hier meer eenheid in aan te brengen is echter een amendement van bestaande eisen noodzakelijk, en daar is blijkbaar niet voor gekozen.

Daarmee is het bekende ALCOA principe opgenomen in de GCP richtlijn. Sinds jaren gebruikt de FDA de afkorting ALCOA (Toewijsbaar, Leesbaar, Tijdig, Origineel en Nauwkeurig; voor meer verduidelijking van de termen lees mijn vorige blog over ALCOA – een standaard voor bewijs). De afkorting ALCOA werd voor het eerst in de jaren ‘90 gebruikt door Stan Woollen toen hij voor de FDA werkte. Hij moest vaak presentaties en trainingen geven ten aanzien van data integriteit in de GLP en GCP omgeving. Om zich te kunnen herinneren wat de relevante voorwaarden zijn voor data integriteit bedacht hij de afkorting ALCOA, net als de naam van een bekende aluminium fabriek. In 2004 verschijnt de afkorting in een concept FDA richtlijn: Computerized Systems in Clinical Trials. In 2010 stelde de EMA voor om CCEA (Compleet, Consistent, Duurzaam en Beschikbaar) toe te voegen. Ook bepleitte Stan Woollen de toevoeging van Geloofwaardig en Bevestigd. Daarvan is dus alleen Compleet opgenomen in de richtlijn. Op zich niet zo raar. Als men onder leesbaar, permanent leesbaar verstaat, dan zijn duurzaam en beschikbaar eigenschappen die onder leesbaar vallen. Het verifiëren van de consistentie van verschillende datapunten binnen een document en tussen verschillende documenten onderling is een methode om de nauwkeurigheid van de gegevens vast te stellen. Het vereist ook datakwaliteit, daarover later meer. Toewijsbaarheid kan zowel worden gerelateerd aan de auteurs als aan degene die de data hebben gecontroleerd en bevestigd op het moment van vastleggen. Verificatie door de monitor en validatie door de datamanager zijn van een andere orde. Om Geloofwaardigheid te bereiken moeten de gegevens aan alle voorwaarden hebben voldaan. Met deze gedachte heeft alleen Compleetheid toegevoegde waarde. De termen worden echter in de GCP richtlijn niet verklaard, waarmee het voor interpretatie vatbaar wordt.

Audit trail

Ook het bijhouden van een audit trail is al een vereiste in ICH E6 (R1) wat betreft CRFs: “Elke wijziging of correctie van een CRF moet worden gedateerd, geparafeerd, en verklaard (indien nodig) en mag de oorspronkelijke gegevens niet verhullen” (4.9.3) De monitor moet hierop toezien (5.18.4.n). De toevoeging 4.9.0 maakt een audit trail ook een vereiste voor brongegevens. In de praktijk werden veranderingen in brongegevens al traceerbaar aangebracht. Maar er zit wel een addertje onder het gras. Vanaf welk moment  worden wijzigingen in een audit trail bijgehouden? Met name bij elektronische gegevens. Veel systemen laten toe dat je gegevens in een bestand wijzigt zonder dat een audit trail wordt bijgehouden tot het moment dat je het bestand voor het eerst opslaat. Met het opslaan bevestig je als auteur dat de registratie naar waarheid is opgesteld. Alleen, als geautomatiseerde on-line validaties van de gegevens plaatsvinden voorafgaand aan opslag, kunnen gegevens worden gemanipuleerd, totdat aan de validatievoorwaarden is voldaan, zonder dat hiervan een registratie wordt bijgehouden.

Datakwaliteit

Als het gaat om de kwaliteit van de gegevens; de geschiktheid van de gegevens voor het maken van conclusies ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen is afhankelijk van de data strategie van de studie. De kwaliteit van de gegevens verbetert als het verzamelen van gegevens aansluit bij  de doelstellingen van de studie; d.w.z. kritische data punten bepaald aan de hand van de primaire en secundaire eindpunten. Gegevens die geen relatie hebben met de eindpunten van het protocol zijn een bron van verspilling. Volgens de EMA hangt datakwaliteit uiteindelijk af van een duidelijke relatie tussen de gemeten variabelen en de te bestuderen klinische effecten en het beperken van verstorende variabiliteit (sterke statistische power).

Data kwaliteit heeft ook te maken met het opslag medium en het formaat (database structuur) waarin de gegevens worden aangeboden. Beide moeten het gebruik van de gegevens in een statistische analyse mogelijk maken. Een verkeerde vraagstelling in het CRF kan resulteren in gebrekkige informatie. Als door gebrek aan meta data de gegevens niet toewijsbaar zijn aan een studie, proefpersoon, behandeling, visite, et cetera, dan kunnen de gegevens onderling niet met elkaar in verband worden gebracht. Gegevens die zijn ontkoppeld van hun metadata zijn ongeschikt voor gebruik. Elke noodzakelijke data transformatie brengt risico’s voor de data integriteit en datakwaliteit met zich mee. In het addendum is in 5.5.3.h aan de GCP richtlijn toegevoegd dat metadata (data die de context van de resultaten aangeven) door elektronisch datamanagementsystemen moet worden beheerd en dat de inhoud en structuur van de metadata moet worden behouden bij software wijzigingen en data migratie.

Het ontwerpen van systemen die gegevens geschikt voor het maken van conclusies ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid opleveren, is echter nauwelijks een onderwerp in de GCP richtlijn. Datakwaliteit is desalniettemin belangrijk voor het minimaliseren van de hoeveelheid proefpersonen die nodig is voor statistische geldigheid van de resultaten. Een goede opzet van het onderzoek is onmogelijk zonder evaluatie van de strategie voor het verzamelen en verwerken van de gegevens. Deze strategie komt tot uiting in het CRF ontwerp, database ontwerp, het data validatie plan en het statistisch analyse plan. Alleen CRF ontwerp wordt in de GCP richtlijn (5.23.2) genoemd uitsluitend in relatie met de compleetheid van de gegevens.

Verantwoordelijk

Volgens de GCP richtlijn ligt de verantwoordelijkheid voor data integriteit en data kwaliteit bij de Sponsor. De Sponsor moet ervoor zorgen dat er geschikte procedures zijn voor kwaliteitscontrole en kwaliteitsbewaking. Ze zijn ook verantwoordelijk voor de geschikte (elektronische) datamanagementsystemen. Een addendum bij artikel 5.5.3b beschrijft dat het beheer van nagenoeg de volledige System Development Life Cycle in standaardwerkvoorschriften vastgelegd moet zijn. Raar genoeg ontbreekt ontwikkeling in de lijst, alsof er nooit Sponsoren zijn die hun eigen datamanagementsysteem (laten) ontwikkelen.  Ook de procedures voor het beveiligen van de gegevens moet in standaardwerkvoorschriften zijn vastgelegd.

Verder lezen

Voor meer informatie lees Standard requirements for GCPcompliant data management in multinational clinical trials Version 1 from 27 May 2010 ontwikkeld door de European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) Working Group on Data Centres

http://www.trialsjournal.com/content/supplementary/1745-6215-12-85-s1.pdf

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: