Skip to content

Test met nieuwe pijnstiller verloopt dramatisch

15 januari 2016
tags:

 

gcp

Een klinisch geneesmiddelenonderzoek met een nieuwe pijnstiller is op een drama uitgelopen. Zes proefpersonen zijn opgenomen in het ziekenhuis. Eén van hen is in het universitair ziekenhuis in Rennes overleden na eerst hersendood te zijn verklaard. Vier anderen liggen in kritieke toestand op de afdeling Neurologie. Drie proefpersonen hebben waarschijnlijk onherstelbare hersenschade opgelopen. MRI scans hebben “diepe, necrotische laesies en bloedingen in de hersenen” van de slachtoffers aangetoond, verklaarde de behandelend neuroloog  Gilles Edan. Het zesde slachtoffer is ter observatie opgenomen.

Het betreft een zogenaamd fase I onderzoek naar de veiligheid van nieuwe geneesmiddelen. De proefpersonen tussen de 28 en 49 jaar kregen een pijnstiller gebaseerd op cannabis. Het onderzoek werd uitgevoerd bij een gecertificeerde Contract Research Organisatie (CRO); BioTrial Reserach S.A.S. in het Franse Rennes. De organisatie is recentelijk door de FDA beoordeeld op overeenstemming met de regelgeving betreffende Goede Klinische Praktijken (GCP). In een korte verklaring op haar website geeft BioTrial aan alle regels voor het uitvoeren van geneesmiddelenonderzoek te hebben gevolgd:

During a FIM (red: FIM = First In Men) study which was being conducted for a sponsor, serious adverse events related to the test drug have occurred in some subjects at our CPU. The trial has been conducted in full compliance with the international regulations and Biotrial’s procedures were followed at every stage throughout the trial, in particular the emergency procedures for the transfer of subjects to the hospital. We are in close and regular contact with the Health Authorities and Ministry in France. The priority at Biotrial remains the safety of our subjects. We are very grateful for the support we have been receiving from our clients and partners today.

Het gaat om onderzoek dat voor de Portugese sponsor Bial Portela & Ca. S.A. met BIA 10-2474, zo bevestigd het Franse ministerie van volksgezondheid. Bial heeft hierover een verklaring afgegeven op hun website. In totaal hebben reeds 108 proefpersonen deelgenomen aan het onderzoek, waarvan 90 proefpersonen het experimentele geneesmiddel ontvingen, zonder enige symptomen die wezen op het drama wat zich heeft voltrokken. De meesten van hen kregen een veel lagere dosis, verspreid over een langere periode. De zes die in het ziekenhuis belandden kregen juist een hoge dosis van de pijnstiller. Ook zou er sprake zijn van een meervoudige dosering, terwijl voorgaande groepen slechts een enkelvoudige dosering zouden hebben ontvangen. Waarom het bij deze dosering zo ernstig mis ging is vooralsnog onduidelijk. De proefpersonen uit behandelgroep 5 begonnen het medicijn in te nemen op donderdag 7 januari. Drie dagen later, op zondag, begon de eerste deelnemer zich ziek te voelen. De nu hersendode deelnemer werd maandag in het ziekenhuis opgenomen. Anderen volgden op dinsdag en woensdag. Er is geen antidotum voorhanden om de bijwerkingen van het experimentele middel tegen te gaan. Alle 90 proefpersonen zijn benaderd voor nader onderzoek en hebben onder andere een MRI scan ondergaan. Dit is een verplichting vanuit de GCP wetgeving om het welzijn van proefpersonen te beschermen, zelfs na het beëindigen van het onderzoek.

Een potentiële vrijwilliger heeft aan de locale media in Bretagne een kopie van de wervingsbrochure overhandigd dat potentiële proefpersonen informatie geeft over de doelen voor de studie. De primaire doelstelling is om een evaluatie van de tolerantie van de orale toediening van het medicijn. Het beschrijft BIA 10-2474 als “product in ontwikkeling voor de behandeling van verschillende medische aandoeningen zoals angst bij de ziekte van Parkinson, maar ook de behandeling van chronische pijn van sclerose, kanker, hypertensie of behandeling van obesitas. In de media werd aanvankelijk alleen maar gesproken van pijnstillers. BIA 10-2474 is fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor. FAAH is een enzym dat endocannabinoïden afbreek. Endocannabinoïden zijn natuurlijke verbindingen die door het menselijk lichaam worden aangemaakt. Qua structuur lijken ze op de bestanddelen van cannabis die op hetzelfde endocannabinoïde systeem aangrijpen. Vandaar dat er in eerste berichten ook werd gesproken  van een onderzoek met cannabisproducten, maar BIA 10-2474 is een totaal ander product. Het is aangetoond dat het endocannabinoïde systeem in de hersenen betrokken is bij meerdere fysiologische processen in in ons lichaam, waaronder pijn. Endocannabinoïden zijn een soort neurotransmitters. Ook in Nederland wordt onderzoek uitgevoerd aan het endocannabinoïde systeem. Maar in dit geval met THC, het voornaamste bestanddeel van cannabis, dat op de endocannabinoïdreceptor aangrijpt.

Het drama roept herinneringen op aan het TeGenero onderzoek dat in 2006 werd uitgevoerd. Deze fase I-trial werd door het Londense Parexel, eveneens een CRO, uitgevoerd. Het Duitse biotechbedrijf TeGenero testte TGN1412 (een antilichaam tegen CD28) op gezonde menselijke vrijwilligers. Acht proefpersonen, jonge twintigers, deden mee aan het onderzoek. Zes vrijwilligers kregen het middel per infuus, twee kregen een placebo. Bijna anderhalf uur na toediening hadden zes gezonde proefpersonen een systemische ontstekingsreactie. Na een halve dag waren alle zes in levensgevaar. De proefpersonen werden binnen 30 dagen ontslagen van de IC met spierzwakte, een vervelde huid en necrose aan vingers en tenen. Bij één patiënt moesten een aantal vingers en alle tenen worden geamputeerd.

Vrij snel na het incident werd duidelijk dat de CRO zich niet aan de regels had gehouden. In het onderzoeksprotocol was namelijk opgenomen dat er een interval van ten minste twee uur in acht moest worden genomen, voordat de volgende proefpersoon de onderzoeksmedicatie zou krijgen toegediend. Zodoende zou men, als er acute ernstige bijwerkingen zouden optreden, mogelijk tijdig en adequaat kunnen ingrijpen. In werkelijkheid hadden de onderzoekers slechts een tussenperiode van een 10 minuten in acht genomen. Eén van de proefpersonen geeft aan nog gedoseerd te zijn terwijl de eerste proefpersonen al opgezwollen waren en het van pijn uitschreeuwden. Al zijn er ook onderzoeksrapporten die dit niet bevestigen en aangeven dat alle proefpersonen waren gedoseerd voordat de klachten begonnen. Wel worden vraagtekens gezet bij de veiligheid van een dergelijke kort opeenvolgende dosering bij geneesmiddelen met een hoog risicoprofiel zoals TGN1412.

Een ander punt is dat aan TGN1412 verwante geneesmiddelen ernstige bijwerkingen hebben laten zien bij mensen. Er waren aanwijzingen dat gegevens uit proefdieronderzoek bij de besproken aandoeningen veelal niet zonder meer kunnen worden geëxtrapoleerd naar mensen. Er zijn vraagtekens gesteld bij de volledigheid van de gegevens die verkregen zijn uit dierexperimenteel onderzoek voordat kan worden overgegaan op een eerste toediening bij de mens. Een Britse onderzoekscommissie komt tot de (voorlopige) conclusie dat het preklinische onderzoek onvoldoende informatie heeft opgeleverd om een veilige dosis voor mensen vast te stellen.

Kleine biotech bedrijven zoals TeGenero staan onder immense druk om snel een geneesmiddel op de markt te brengen. Ze hebben nauwelijks eigen middelen om een nieuw product te ontwikkelen. De investeringen van derden moeten daarom snel terugverdient worden om te overleven. Daarnaast hebben ze soms onvoldoende kennis om de resultaten van de preklinische GLP onderzoeken voldoende te beoordelen. Bial is een pharmaceutisch bedrijf met ongeveer 650 medewerkers, de grootste in Portugal. Ze hebben sinds 1924 ruime ervaring met meerdere geregistreerde medicijnen.

Dat het bijna een decennium geleden is sinds het voorgaande drama met een fase I onderzoek, geeft aan dat het slechts zeer zelden ernstig mis gaat met dergelijk onderzoek. De meeste geneesmiddelenfabrikanten en CRO’s gaan met de grootst mogelijke zorgvuldigheid om met het uitvoeren van first-in-men onderzoek, om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen. Het blijft heel specialistisch werk, met inherent een risico voor de proefpersonen. Een risico dat het mogelijk maakt dat ondanks de ervaren geneesmiddelenfabrikant die samenwerkt met een gerenommeerde CRO als BioTrial die de wettelijke regels volgt, het toch nog op dramatische wijze mis kan gaan. Derhalve is er een voortdurende ethische discussie omtrend het uitvoeren van fase I onderzoek. De vrijwilligers aan de Bial Trial ontvangen een vergoeding van €1900. Vergoedingen zijn niet gerelateerd aan het risico, maar aan hoe belastend het onderzoek is voor de proefpersonen; de lengte van het onderzoek, het aantal bloedafnames. De geneesmiddelenfabrikant is verplicht een verzekering af te sluiten tegen ongevallen. In geval van TeGenero was deze veel te mager om de schadelijke gevolgen van het onderzoek te vergoeden.

Momenteel is er nog onvoldoende informatie om de oorzaak aan te geven. Veel aandacht zal nu ook nog gaan naar de behandeling van de slachtoffers. We zullen nader onderzoek moeten afwachten welke lessen zijn te trekken uit dit drama. Vragen die moeten worden beantwoord zijn of de symptomen inderdaad door het medicijn zijn veroorzaakt, danwel door een contaminatie of vervuiling door foutieve productie van het onderzoeksproduct. Dat een proefpersoon hersendood is verklaard en de andere proefpersonen op de afdeling neurologie zijn opgenomen geeft aan dat er wel een relatie is met het geneesmiddel, of op zijn minst een vergelijkbaar of verwant product (afbraakproduct). Veel verbindingen kunnen de bloedhersenbarrière niet passeren. Daarnaast moet er worden onderzoecht of het protocol nauwkeurig is nageleefd, met name wat betreft de opslag, bereiding en toediening van het onderzoeksproduct.  Overdosering moet worden uitgesloten. Onduidelijk is of het onderzoeksproduct door medewerkers van BioTrial voor toediening gereed moest worden gemaakt. Het belangrijkste deel van het onderzoek zal zich richten op het eventueel niet oppikken van de eerste signalen voor dit drama. Waren er al signalen bij de lagere doseringen dat de verdraagzaamheid bij de mens problemen kan geven indien de dosering verder werd verhoogd of bij meervoudige doseringen? Wat is er bekend over de verdraagzaamheid van andere FAAH inhitors? Is deze kennis afdoende meegewogen bij het opstellen en de beoordeling van het protocol? Had de Medisch Ethische ToetsingsCommissie beschikking over deze gegevens. Hoe uitgebreid is het preklinisch (dierexperimenteel) onderzoek geweest? Was dit voldoende in omvang en zijn de gegevens afdoende beoordeeld om veilig over te gaan op een First In Man onderzoek. Er lijkt sprake te zijn dat het product wel is onderzocht in primaten die een vergelijkbaar endocannabinoïde systeem hebben.

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: