Skip to content

Fase I geneesmiddelenonderzoek: Risico’s zijn er altijd

25 januari 2016

gcp
Fase I klinisch geneesmiddelenonderzoek, uitgevoerd in over het algemeen gezonde vrijwilligers, is niet vrij van ethische en morele controverse. Het ongeluk bij BioTrial heeft de discussie maar weer eens aangeslingerd.

Fase I onderzoek wordt net als de latere fase van klinisch onderzoek gereguleerd door wet- en regelgeving. Deze wet- en regelgeving is ontstaan om proefpersonen te beschermen tegen onethische en immorele onderzoekers. Maar ook de bescherming van de gezondheid van de proefpersoon is een belangrijk uitgangspunt voor regulering. De vraag is of door de onderzoekscentra en de sponsors van klinisch onderzoek het welzijn van de gezonde vrijwilligers die deelnemen aan fase I onderzoek voldoende worden beschermd, in het bijzonder bij de vele fase I onderzoeken die in Nederland worden uitgevoerd. De NOS ging op onderzoek. Jan Willem Leer, voorzitter van de CCMO, gelooft niet dat in Nederland hetzelfde zal gebeuren als in Frankrijk. “Wij hebben een heel goed systeem waarin we opletten of alles goed gaat. Als we denken dat het niet goed gaat, reageren we. Zelfs als we alleen het gevoel hebben dat er iets mis is, stoppen we een onderzoek.” Maar in Frankrijk wordt dezelfde Europese en internationale regelgeving nageleefd als in Nederland. Jan Willem Leer suggereert hiermee dus dat het met de naleving in Frankrijk minder is gesteld dan in Nederland. “Misschien heeft iemand niet zitten opletten. Had er een bijwerking gemeld moeten worden en is dat niet gedaan.” Vervolgt Leer, alsof dat in Nederland niet kan gebeuren. Het ontbreekt aan feiten die Leer’s uitspraak dat het ongeluk niet in Nederland had kunnen voorkomen ondersteunen.

In de Verklaring van Helsinki staat “Onderzoek op patiënten of gezonde vrijwilligers vereist toezicht van een bevoegde en toereikend gekwalificeerde arts of andere zorgverlener”. De originele versie van 1964 wijdt een heel artikel aan niet-therapeutisch medisch onderzoek: “In het onderzoek naar de mens, moet het belang van de wetenschap en de samenleving nooit prevaleren boven overwegingen met betrekking tot het welzijn van de proefpersoon.” Dat gedeelte is volledig geëlimineerd in de latere versies. Het was een niet realistische verklaring. Zoals de verklaring zelf aangeeft: “Medische vooruitgang is gebaseerd op onderzoek dat uiteindelijk studies met menselijke proefpersonen moet omvatten.” Het onderzoeken van experimentele geneesmiddelen op het snijvlak van de wetenschap kan nooit helemaal zonder risico’s zijn. Hoogleraar Klinische Farmacologie Adam Cohen ziet het dan ook anders dan Leer. “Of iets dergelijks in Nederland kan gebeuren? Het antwoord daarop moet altijd zijn: ja, dat kan. Dat zeggen we ook altijd voorafgaand aan zo’n onderzoek.”

In een later artikel van de NOS zijn proefpersonen aan het woord. De proefpersonen lijken niet onder de indruk te zijn van het incident in Rennes. Ze vergelijken het met een vliegtuigramp of een auto-ongeluk; het is iets dat je kan overkomen. Wat betreft de kans op een ongeluk hebben zij daar een passend vergelijk. Je kunt haast stellen dat je in een fase I kliniek veiliger bent dan op de weg of in de lucht. Het laatst bekende ongeluk met dodelijke afloop gedurende een fase I studie in Europa is van een decennium geleden: het TGN1412 onderzoek. Een ander proefpersoon vindt de aanwezigheid van veel verpleegkundigen wel geruststellend, maar ik denk niet dat ook maar één verpleegkundige in Rennes het risico op het ongeval heeft kunnen reduceren. Kortom, het ongeval in Rennes is waarschijnlijk het gevolg van een uiterst gering risico dat inherent is aan onderzoek met experimentele geneesmiddelen en dat nagenoeg niet verder te reduceren is. Maar betekent dat dat het ethisch verantwoord is om gezonde proefpersonen bloot te stellen aan dit risico, hoe gering dan ook?

Gezonde vrijwilligers worden in fase I studies gebruikt om zuivere gegevens over de farmacokinetiek en veiligheid van een experimenteel geneesmiddel te verkrijgen zonder de inmenging van de ziekte of gelijktijdige medicatie. Hierdoor zijn geringere effecten van het geneesmiddel eerder op te sporen. Deze onderzoeken met gezonde jonge mannen hebben maar een betrekkelijke voorspellende waarde voor de effecten van het geneesmiddel bij bijvoorbeeld kinderen, ouderen en vrouwen, maar ook hun waarde voor de patiënten, de uiteindelijke doelgroep voor het middel, kent zijn beperkingen. Eigenlijk net zoals dierexperimenteel onderzoek een beperkte voorspellende waarde heeft voor de veiligheid van het toedienen van experimentele geneesmiddelen met een nieuw werkingsmechanisme aan gezonde jonge mannen, zo blijkt maar weer uit het BioTrial ongeluk. Dus in welke mate weegt de wetenschap op tegen het risico? In het Belmont rapport “Ethische principes en richtlijnen voor de bescherming van proefpersonen bij onderzoek” (1979) staat hierover: “The problem posed by these imperatives (Do not do harm, and to benefit patients according to doctors best judgement) is to decide when it is justifiable to seek certain benefits despite the risks involved, and when the benefits should be foregone because of the risks…”. Het is dus aan de onderzoekers om hierover na te denken.

Onderzoekers dienen met name voorzichtig te zijn bij eerste menselijke blootstelling (First In Men onderzoek) met middelen met een nieuw werkingsmechanisme. Naar aanleiding van het TGN1412 onderzoek is het eindrapport van de Expert Scientific Group on Phase One Clinical Trials verschenen. In dit rapport zijn geneesmiddelen die om een hoge mate van voorzichtigheid vragen bij FIM onderzoek aangegeven. Deze omvatten:

  • een werkzame stof waarvan de gevolgen ernstig fysiologische verstoring van vitale systemen kunnen veroorzaken;
  • agonistische of stimulerende werkingsmechanismen;
  • nieuwe werkzame stoffen en nieuwe werkingsmechanismen waar nog geen voorafgaande ervaring mee is verkregen;
  • soort-specificiteit van de werkzame stof maakt preklinische risico-evaluatie in dierlijke modellen moeilijk of onmogelijk;
  • de sterkte van een middel, bijvoorbeeld vergeleken met een natuurlijk ligand;
  • multifunctionele middelen, bijvoorbeeld bivalente antilichamen, FcRn bindende domeinen;
  • cel geassocieerde doelstellingen;
  • middelen die werken door het omzeilen van normale biologische controlemechanismen;
  • middelen die werken op het immuunsysteem;
  • middelen die werken op systemen met het potentieel voor grote biologische amplificatie in vivo

Nemen de Contract Research Organisaties (CRO’s) deze lijst mee in hun haalbaarheidsanalyse bij beoordeling van nieuwe aanvragen door sponsors? Maakt deze lijst een onderdeel uit van de checklist die Medisch ethische ToetsingsCommissies (METC) gebruiken bij de beoordeling van aanvragen?

Maar niet alleen het besluit van de onderzoeker is van belang. Ook het besluit van de proefpersoon en zijn kennis van het risico, zoals zich dat bij BioTrial heeft gemanifesteerd. Wordt een proefpersoon die deelneemt aan een hoog risico-onderzoek conform bovenstaande lijst hierover geïnformeerd? Uit de rondgang van de NOS blijkt dat proefpersonen nog steeds bereid zijn het risico te nemen, zelfs als recent nieuws hen op de feiten drukt. Slechts een uiterst gering aantal proefpersonen heeft besloten zich terug te trekken van deelname. Slechts een enkele proefpersoon geeft aan het middel of het werkingsmechanisme mee te wegen in de keuze van het onderzoek waaraan ze willen deelnemen. Ook blijkt uit het NOS artikel dat het wetenschappelijk belang van het onderzoek voor de proefpersonen geen of slechts een uiterst geringe motivator is: het gaat om de interessante financiële vergoeding. Deze vergoeding is overigens niet gerelateerd aan het risico van het onderzoek, maar aan de gevraagde inspanning van de proefpersoon (verblijftijd in de kliniek, aantal bloedafnames, et cetera). De proefpersoon draagt dus zelf niet heel veel bij aan de ethische afwegingen, net zoals dezelfde jonge mannen waarschijnlijk met een dronken kop op hun fiets aan het verkeer deelnemen, om het vergelijk met auto-ongelukken maar weer eens te maken. Dat maakt de verantwoordelijkheid en het ethische dilemma van de onderzoeker er niet geringer op.

Wat het BioTrial ongeluk ons in ieder geval heeft geleerd is dat de aandacht voor de risico’s bij First In Men studies nimmer mag verslappen. Willen we ethisch verantwoorde keuzes maken, dan moeten deze risico’s tot een minimum worden beperkt. De geruststellende woorden van de voorzitter van het CCMO vond ik daarom ongepast, zeker gezien de toch al wat naïeve houding van de proefpersoon. Bij dit soort incidenten passen feiten en voortdurende aandacht. Alleen op die manier kunnen we het Nederlandse track record hoog houden en de proefpersoon maximaal beschermen tegen de inherente risico’s van fase I onderzoek.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: