Skip to content

Herziening ISO 14644-1: concentreren op de deeltjes

5 februari 2016

 

normen

Na jarenlang in revisie te zijn geweest is dan toch eindelijk een nieuwe definitieve versie van ISO 14644-1, getiteld ” Stof- en kiemarme ruimten en omgevingen – Deel 1: Indeling van luchtreinheid door het concentreren van deeltjes” gepubliceerd. De toevoeging “door het concentreren van deeltjes” is nieuw in de titel en een beetje een belachelijke vertaling van “by particle concentration”. In de norm wordt beschreven hoe de luchtzuiverheid van cleanrooms worden geclassificeerd aan de hand van de concentratie van deeltjes in de lucht. Van het concentreren van deeltjes is geen sprake.

ISO 14644-1 is één van de belangrijkste GMP normen. Deze norm is bepalend en moet worden gebruikt voor de classificatie van cleanrooms gebruikt voor de GMP-productie. Het is de enige technische norm die direct in een officiële GMP richtlijn wordt aangeduid: bijlage 1 van de EU GMP Guide. De testmethode is gespecificeerd, evenals de selectie van de bemonsteringslocaties.

De norm is niet gewijzigd sinds 1999. De herziening van de norm was echter al begonnen in 2007. Veel concepten zijn gepubliceerd, bijv. in 2011, 2012, 2014 en 2015, maar niet enkele van deze concepten kon de definitieve status te bereiken.

De nieuwe versie bevat in hoofdzaak de volgende wijzigingen:

  • Het aantal meetpunten wordt gedefinieerd in een tabel en hoeft niet meer te worden berekend als de vierkantswortel van het oppervlak.
  • Geen statistische Upper Confidence Level (UCL) berekening.
  • Geen limiet voor >5 µm deeltjes voor ISO 5.

Aantal meetpunten

Een belangrijk aandachtspunt bij de herziening van ISO 14644-1 (1999) was de ontwikkeling van een verfijnde statistische aanpak voor de selectie en het aantal van de bemonsteringslocaties. De onderliggende aanname in de versie 1999 is dat deeltjes gelijkmatig verdeeld zijn over de ruimte. De nieuwe revisie verwerpt deze veronderstelling. Een tabel met nauwkeurigere vaststelling van het aantal locaties voor monsterneming is opgesteld uitgaande van de aanname dat deeltjestelling kan variëren bij een complexer patroon. Het benodigde aantal monsterlocaties is gebaseerd op het met 95% betrouwbaarheid (UCL) waarborgen dat ten minste 90% van de cleanroom zal voldoen aan de gespecificeerde limieten. Daardoor is er geen noodzaak meer om een analyse uit te voeren van alle meetpunten in een bepaalde ruimte. Elk afzonderlijk meetpunt wordt afzonderlijk beschouwd en moet voldoen aan de grenswaarden.

Een vergelijk laat zien dat na de wijziging over het algemeen meer locaties moeten worden bemonsterd. ISO 14644-1:2015 hanteert een nieuw principe voor de selectie en acceptatie van de meetlocaties.

  • De locaties moeten willekeurig worden geselecteerd in de ruimte.
  • De locaties dienen opnieuw te worden gekozen bij elke herclassificatie.

ISO 14644-1:1999 heeft niet gespecificeerd hoe de locaties te selecteren. Volgens de regelgevers is het voordeel van een gerandomiseerd bemonsteringsplan dat alle onderdelen van de kamer dezelfde kans hebben om te worden bemonsterd en dat zorgt ervoor dat de resultaten betrouwbaar kunnen worden gegeneraliseerd voor de gehele ruimte.

Macrodeeltjes

Belangrijkste zorg in de Life Science-industrie is de schijnbare verwijdering van de deeltjesconcentratie >5 µm in ISO klasse 5. In de versie van 1999 was de limiet 29 deeltjes per kubieke meter. De reden voor het verwijderen van een criterium voor macrodeeltjes is tweeledig:

  • Bemonstering en statistische beperkingen voor deeltjes in lage concentraties maken indeling ongepast; en
  • Beperkingen bij de monstername maken indeling in deze deeltjesgrootte ongepast voor deeltjes zowel in lage concentratie en deeltjesgrootte >1 µm, vanwege het mogelijke verlies van deeltjes in het sampling systeem.

Voor de Life Science-industrie is deze verandering een uniek dilemma over hoe de norm de wettelijke vereisten in de EU GMP bijlage 1 ondersteunt. Voor een klasse A ruimte wordt er een limiet van 20 deeltjes voor de deeltjesgrootte >5 µm gespecificeerd. Voor een klasse B ruimte wordt in rust een limiet van 29 deeltjes voor de deeltjesgrootte >5 µm gespecificeerd. Deze EU GMP bijlage 1-eisen zijn o.a. gerepliceerd in de Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC / S) GMP Bijlage 1 No. 4, en de World Health Organization (WHO) GMP voor steriele geneesmiddelen Bijlage 6 No. 4.6.1.

De reden dat de biofarmaceutische industrie > 5 µm deeltjes monitort is tweeledig.

  • In de praktijk leveren de meeste tellingen op het >5 µm kanaal van de deeltjesteller een resultaat van nul of één deeltje op. Een incidentele indicatie van> 5 micrometer deeltjes kan een valse telling zijn te wijten aan de elektronica, lawaai, strooilicht, toeval, enz. Echter, opeenvolgende of regelmatige tellingen zijn een indicator voor een mogelijke verontreiniging en moeten worden onderzocht.
  • Levensvatbare micro-organismen, waarvan de individuele afmeting in het algemeen minder is dan 1 µm, hebben de neiging om paren, kettingen en clusters te vormen. Deze kolonievormende eenheden hebben vaak een grootte van meer dan 5 micrometer.

Daarom is de deeltjesteller de metaforische kanarie in de kolenmijn, omdat het zorgt voor een vroegtijdige waarschuwing van een potentieel probleem. Monitoring gaat over beheersing. Als we begrijpen waarom we bepaalde deeltjes in de gaten houden, dan is het duidelijk dat de limieten niet alle aspecten van risicobeoordeling definiëren. Limieten zijn een belangrijke maatstaf, maar als het voldoen aan de ruimtenorm de enige zorg is, dan is er nog steeds een risico voor productkwaliteit en veiligheid. Als risico’s op verontreiniging veroorzaakt door deeltjes groter dan 5 micrometer moeten worden beoordeeld, moet de deeltjesteller afgestemd zijn op de specifieke kenmerken van dergelijke deeltjes.

Bijlage C van ISO 14644-1 biedt daarom de mogelijkheid om eigen limieten vast te stellen bij specifieke proceseisen. Hiervoor kunnen de EU GMP limieten worden gehanteerd, waardoor de ISO-norm in harmonie is met de EU-GMP Bijlage 1. Een derde voetnoot bij de classificatie tabel in ISO 14644-1 stelt dat voor de implementatie van de specifieke limieten de macrodeeltjes descriptor M kan worden toegepast.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: