Skip to content

Fouten gemaakt tijdens BioTrial onderzoek

7 februari 2016
tags: ,

 

gcp

De eerste resultaten van het onderzoek naar de fatale BIA 10-2474 studie bij BioTrial in Rennes zijn door de Franse Algemene Inspectie van Sociale Zaken gepubliceerd en brengen enkele ernstige fouten bij de onderzoeksinstelling aan het licht. Eerder berichtte ik over het ongeluk tijdens het klinisch onderzoek met het experimentele geneesmiddel BIA 10-2474 van de Portugese geneesmiddelenfabrikant Bial. Hierbij overleed 1 proefpersoon en 4 overige proefpersonen werden met ernstige neurologische complicaties opgenomen in het ziekenhuis. Veel was er niet bekend tijdens die eerste dagen. Wat is de stand van zaken?

Op 22 januari is door de het Franse agentschap voor veiligheid van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen (ANSM) het protocol gepubliceerd. Dit protocol heeft vragen doen oproepen bij de genomen veiligheidsmaatregelen. Nadat het in 2006 in Londen met 6 mannen tegelijk mis ging bij TGN1412 onderzoek, is onder andere in de EMA richtlijn Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human Clinical Trials with Investigational Medicinal Products vastgelegd dat bij First-In-Men onderzoek eerst de actieve dosis moet worden verstrekt aan één enkele proefpersoon, en na enige tussenpose pas aan de overige proefpersonen. Tussen de toedieningen moet een voldoende ruime observatieperiode in acht worden genomen om de ongewenste effecten van het geneesmiddel waar te nemen en te interpreteren. De duur van het interval moet worden verantwoord op basis van bekende veiligheidsgegevens. Het BIA 10-2474 protocol vereist alleen een interval van 24 uur bij het eerste single dose cohort. Als deze cohort geen klinische veiligheidsrisico’s aan het licht brengt, dan zal er geen interval meer worden toegepast bij alle volgende cohorten. Wetenschappers stellen vraagtekens bij deze aanpak. Zijn voorgaande cohorten met lagere doseringen voldoende bewijs dat het doseren zonder 24 uurs interval geoorloofd is? Hetzelfde geldt voor de overgang van het onderzoek met eenmalige doseringen naar meerdere dagelijkse doseringen. Het BioTrial incident toont aan dat men hier uiterst voorzichtig mee moet omgaan.

Als men een dergelijk interval toepast moeten de feiten wel worden geobserveerd en geïnterpreteerd. En hierbij is het bij BioTrial wel op de meest ernstige wijze fout gegaan. Op 4 februari zijn de eerste onderzoeksresultaten door de Inspection Générale des Affaires Sociales (IGAS) gepubliceerd. Dit rapport geeft aan dat BioTrial onvoldoende feiten verzamelde en dus niet adequaat heeft gereageerd op het eerste slachtoffer. Het onderzoek ging mis toen een groep van acht mensen op 6 januari startte met het meervoudige toedieningsdeel van de studie. Zes proefpersonen ontvangen een dagelijkse dosis van BIA 10-2474, twee anderen een dagelijkse placebo. Op 10 januari klaagt vrijwilliger 2508 over hoofdpijn en wazig zicht. Hij wordt in de vroege avond overgebracht naar het ziekenhuis en blijft er overnachten. De volgende ochtend om 8:00 gaat het BioTrial personeel over tot het toedienen van de dagelijkse dosis bij de zeven overgebleven vrijwilligers zonder eerst na te gaan hoe het met de gehospitaliseerde vrijwilliger 2508 gaat. BioTrial veronderstelde dat zijn toestand niet ernstig was en dat hij herstellende was. “We hadden hem terug verwacht” vertelde een medewerker de onderzoekers. “Het ziekenhuis heeft ons niet gebeld” zei een ander. Maar om 09:00 werd een BioTrial arts door het ziekenhuis geïnformeerd dat de toestand van de patiënt was verslechterd en dat hij een MRI onderzoek moest ondergaan. Vrijwilliger 2508 werd later die dag hersendood verklaard, en de studie werd stopgezet. Vier van de proefpersonen die na de opname van de eerste proefpersoon hun dosis ontvingen werden die dag ziek en moesten vervolgens ook in het ziekenhuis worden opgenomen. Dit had mogelijk voorkomen kunnen worden. Er is geen informatie bekend over blijvend hersenletsel bij deze vrijwilligers. Wel zijn ze allemaal ontslagen uit het ziekenhuis.

Het feit dat de overige vrijwilligers die ochtend geen informatie ontvingen over de status van vrijwilliger 2508 is de tweede grote tekortkoming, aldus het rapport van IGAS. Als gevolg daarvan waren ze niet in staat om hun deelname aan het onderzoek te heroverwegen. Conform de ethische GCP richtlijnen moeten proefpersonen worden geïnformeerd over alle actuele relevante veiligheidsinformatie over het onderzoeksproduct. Niet alleen bij aanvang van hun deelname, door middel van het informed consent, maar ook gedurende het onderzoek. En dus zeker voor een zo’n belangrijk moment als de medicatietoediening. Biotrial had de vrijwilligers deze informatieverstrekking ook in het informed consent formulier beloofd: “U wordt geïnformeerd over nieuwe belangrijke gegevens die van invloed kunnen zijn op uw bereidheid om het proces voort te zetten”. Maar aangezien BioTrial de feiten onvoldoende had verzameld, kon het de proefpersonen ook niet informeren. Op haar website geeft BioTrial in reactie dan ook aan volgens de GCP regels te hebben gewerkt en de IGAS bevindingen alleen als aanbevelingen voor aanscherping van de regelgeving te zien.

De derde grote fout was het niet tijdig melden van de gebeurtenissen bij het Franse Nationale Agentschap voor Veiligheid van Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen (ANSM). Het voorval werd pas op 14 januari bij de ANSM gemeld, 3 dagen nadat BioTrial de studie had stopgezet. Dat maakte het voor ANSM onmogelijk om maatregelen te nemen om vrijwilligers die een deel hadden genomen in voorgaande cohorten te beschermen. Ook verifieert de ASNM in dergelijke gevallen direct of er andere onderzoeken lopen met experimentele geneesmiddelen met een vergelijkbaar werkingsmechanisme om de gezondheid van deze vrijwilligers te beschermen. De nalatigheid van BioTrial in deze heeft dus gevolgen die verder strekken dan hun eigen instituut en dat wordt hun aangerekend in het IGAS rapport. 75 van de 90 proefpersonen die deelnamen aan voorgaande cohorten zijn uitvoerig onderzocht, waaronder door middel van MRI scans. Er zijn geen klachten gerapporteerd.

BIA 10-2474 werkt op het endocannabinoïde systeem van het lichaam. IGAS vindt het raadzaam vrijwilligers die regelmatig cannabis gebruiken uit te sluiten van deelname, om het risico van eventuele interacties te vermijden. De protocollaire uitsluitingscriteria voor het gebruik van psychoactieve stoffen waren inconsistent en onvoldoende nauwkeurig, zegt het rapport. Volgens BioTrial had vrijwilliger 2508 verklaard dat hij geen cannabis gebruikt. Een urinetest genomen voordat hij aan deelname begon was negatief. Het IGAS rapport zegt dat meer onderzoek nodig is over dit onderwerp. Bekend is wel dat het voor onderzoeksinstellingen van lastig is om alcohol en drugsgebruik van vrijwilligers vast te stellen. Vrijwilligers weten dat gebruik van deze middelen uitsluiting kan betekenen en zullen het gebruik dus verzwijgen om geen leuke inkomstenbron mis te lopen. De urinetest is een redelijk gevoelige test. Schertsend wordt wel eens gezegd dat je alleen maar langs een coffeeshop hoeft te lopen om een positieve uitslag te krijgen. Voor langdurig cannabisgebruik zou men andere testmethoden moeten toepassen.

Overigens vindt IGAS dat BioTrial kan blijven voortbestaan als klinisch onderzoeksinstituut. Er zijn procedurele misstanden geconstateerd, maar de medische klachten zijn primair veroorzaakt door het experimentele geneesmiddel en niet door procedurele fouten door BioTrial medewerkers. Voorlopige ANSM rapporten die BioTrial heeft mogen inzien onderschrijven dit. Neemt niet weg dat BioTrial mogelijk schade had kunnen voorkomen door proactiever op de hospitalisatie van vrijwillger 2508 te reageren.

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: