De veranderende validatiestrategie

 

Het concept van validatie is wezenlijk veranderd in de afgelopen jaren: van een selectieve project activiteit om voor korte termijn bewijsmateriaal te verzamelen dat het ontwerp geschikt is, tot een belangrijk instrument om de kwaliteit gedurende de gehele levenscyclus van het product, proces of systeem te beheersen. Validatie wordt traditioneel aan het einde van projecten uitgevoerd om te bewijzen dat een functioneel ontwerp is afgeleverd. Als het product, proces of systeem eenmaal in gebruik is genomen, dan leek de validatie inspanning geen waarde meer te hebben. Het rapport verdween in een la of in de catacomben van het documentmanagementsysteem, waar het vervolgens zelden meer uit kwam. Tegenwoordig weten we de validatiegegevens te waarderen als belangrijke informatiebron bij de beoordelingen van de impact van afwijkingen en geplande wijzigingen. Validatiegegevens worden hierbij gerelateerd aan de risicobeoordelingen en worden gebruikt  als bewijs van adequate risicobeheersing. Wat zijn op hoofdlijnen de veranderingen in het validatie concept?

• Levenscyclus modellen in plaats van geïsoleerde acties:
  Validatie, kwalificatie, en de beheersing van wijzigingen worden niet langer beschouwd als afzonderlijke entiteiten, maar als interactieve processen die gedurende de gehele levenscyclus worden uitgevoerd. Dit geldt voor processen, producten en systemen, dat wil zeggen vanaf het begin van hun ontwikkeling tot het uit gebruik nemen of terugtrekken van het product uit de markt. De inspanningen van leveranciers tijdens fabrieks- en locatie acceptatietesten (FAT & SAT) worden geïntegreerd in de kwalificatie van productiesystemen en voorzieningen. Werden testen voorheen onderverdeeld in installatie, operationele of prestatietesten, tegenwoordig vindt vaker een geïntegreerde aanpak van de testen plaats onder de noemer van verificatie. De lean validatie aanpak zorgt ook voor integratie van verschillende kwaliteitsmanagement principes. Ook de Agile aanpak maakt dat validatie activiteiten anders gepland moeten worden. Differentiatie tussen prospectieve, retrospectieve en gelijktijdige validatie is niet meer nodig. Alleen prospectieve validatie gedurende de hele levenscyclus van het product is nu aanvaardbaar. Bij proces of product wijzigingen kan wel worden gerefereerd naar de oorspronkelijk gevalideerde staat als deze niet wordt beïnvloed door de wijziging en nieuw bewijs van effectiviteit en betrouwbaarheid niet hoeft te worden verzameld. Gelijktijdige validatie is vervangen door continue procesverificatie, maar daarover later meer.
• Risico gebaseerde maatregelen in plaats van de maximale naleving:
  Waarborging van de kwaliteit in een GMP-omgeving bestond vele jaren uit het implementeren van zoveel mogelijk beheers- en controlemaatregelen in het kwaliteitsmanagementsysteem om elke kans uit te sluiten dat een non-conform product op de markt komt. Omdat veel van deze maatregelen niet daadwerkelijk een significante bijdrage leverden aan de kwaliteit, omdat er geen sprake was van een daadwerkelijk kwaliteitsrisico, ontstond risico gebaseerde implementatie van de beheersmaatregelen. In de medische industrie maakte vooral de arbeids- en kostenintensieve implementatie van 21 CFR part 11 (de Amerikaanse wetgeving met betrekking tot elektronisch gegevensbeheer) duidelijk dat keuzes gemaakt konden en moesten worden gerelateerd aan de kritische waarde van de gegevens die door een bepaald systeem werden verwerkt. Daarnaast ontstond de gedachtegang dat kwaliteit niet in het product gecontroleerd moet worden, maar dat het ontwerp van het product en het fabricageproces kwaliteit moet waarborgen: Quality by Design. Validatieresultaten worden meer en meer gebruikt voor het verantwoorden van de monitoring en inspectieplannen. Bedrijven kunnen zo zelf voor het betreffende systeem beslissen welke maatregelen passend en nodig zijn gezien de feitelijke product- of procesrisico’s. Deze besluiten dienen weloverwogen te worden genomen, het is namelijk niet aanvaardbaar dat bedrijven risico nemen met onze gezondheid. De verantwoording hiervoor wordt vastgelegd in risicoanalyses. Validatie is een wezenlijk onderdeel van de risicobeheersing geworden: niet als beheersmaatregel op zich, maar meer als bewijs dat afdoende risico beheersende maatregelen zijn genomen. Schandalen veroorzaakt door bedrijven als Terumo, Ranbaxy, PIP en Foppen hebben alle mede te maken met een tekort aan bewijsvoering (validatiegegevens) voor de veiligheid van het product of het productieproces.
• Continue data evaluatie in plaats van het verzamelen van bewijsmateriaal:
  Binnen de farma bestaat de vereiste methodiek van jaarlijkse product beoordeling (PQR) zodat een uitspraak kan worden gedaan over de prestatie van het product en van de processen. Maar de geautomatiseerde gegevensverwerking maakt continue analyse mogelijk van de prestatiegegevens die dagelijks worden verzameld tijdens de inspecties; monitoring van productkwaliteit; procesparameters en omgevingscondities; kalibratie van meetsystemen; inkomende goederen inspecties en andere kwaliteitscontrole activiteiten. De prestaties van productieprocessen worden voortdurend bewaakt en geëvalueerd, bijvoorbeeld met behulp van proces analytische technologie (PAT). De traditionele drie batch validatie bood onvoldoende lange termijn garantie dat de processen binnen vooraf vastgestelde grenzen worden gehouden. Continue evaluatie betekent dat verstorende fluctuaties en trends in een vroeg stadium kunnen worden waargenomen en dat, indien noodzakelijk, corrigerende acties kunnen worden ondernomen. De continue evaluatie van gegevens kan ook worden gebruikt om aan te tonen dat processen draaien binnen de gedefinieerde en gevalideerde bereiken, waardoor de oorspronkelijke werkwijze van periodieke/ herkwalificatie in de meeste gevallen niet meer is vereist. Continue procesverificatie is een aanvullend validatie concept dat een product gedurende de hele levenscyclus vergezelt.

Voor de farma industrie is deze verandering in de aanpak vastgelegd in drie belangrijke documenten: ICH Q8 Pharmaceutical Development, ICH Q9 Quality Risk Management en ICH Q10 Pharmaceutical Quality System. Voor de medische hulpmiddelen is deze verandering meegenomen in de ISO normen: ISO 13485 voor kwaliteitsmanagement en ISO 14971 voor risicomanagement. Voor alle documenten geldt het idee dat de kwaliteit het resultaat is van een geïntegreerde en systematische behandeling van een groot aantal onderling afhankelijke factoren. Ook zijn recentelijk meerdere richtlijnen en begeleidingsdocumenten gepubliceerd over procesvalidatie.

Advertentie