Skip to content

Geschiedenis van Klinisch Onderzoek

5 november 2016

gcp

Ambroise Paré

Ambroise Paré

Klinische proeven zijn gestructureerde, gecontroleerde studies waarbij de veiligheid en werkzaamheid van een geneesmiddel of therapie worden getest in een poging om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Klinische studies hebben een lange en rijke historie; de eerste klinische studie is gedocumenteerd in het Oude Testament. Sinds deze eerste proef is de wijze waarop de onderzoeken worden uitgevoerd verfijnd en de bescherming van de betrokken patiënten enorm verbeterd.

605-562 voor Christus

Het eerste experiment wordt beschreven in het Oude Testament, in het boek van Daniël. Koning Nebukadnezar van Babel gaf hem het bevel een aantal jongemannen die gevangen uit Israël waren meegenomen, naar het paleis te brengen. Het moesten zonen zijn van belangrijke families en prinsen uit de koninklijke familie. Ze moesten er knap uitzien en helemaal gezond zijn. Ze moesten intelligent zijn en een goede opleiding hebben gehad. Kortom: de insluitingscriteria waren dat ze geschikt moesten zijn om voor de koning in het paleis te werken. Daar zouden ze les krijgen in de wetenschap en de taal van de Babyloniërs. De koning bepaalde ook wat en hoeveel ze elke dag gedurende hun driejarige opleiding moesten eten. Ze zouden mee-eten van de koninklijke maaltijden, en drinken van de wijn van de koning.

daniel-hananja-misael-en-azarjaVier van de uitgekozen jongemannen, zeg maar de controlegroep; de Judeeërs Daniël, Hananja, Misaël en Azarja, vroegen toestemming om niet mee te eten van de maaltijden van de koning of mee te drinken van de wijn. Ze wilden niet onrein worden, maar zich houden aan Gods regels voor het eten: alleen brood en groenten eten en water drinken. Om toestemming te krijgen vroeg Daniël om een proeftijd van tien dagen om hen daarna te vergelijken met de jongens die mee-aten met de maaltijden van de koning. Na die tien dagen zag de hofhouding van de koning dat Daniël, Hananja, Misaël en Azarja er gezonder en steviger uitzagen dan de andere jongemannen, die wel hadden gegeten van de maaltijden van de koning. Voortaan haalden de hofdienaren het eten en de wijn die de koning hun liet brengen weg bij Daniël, Hananja, Misaël en Azarja, en gaven hun brood, groenten en water. Na de door de koning afgesproken tijd van drie jaar moesten alle jongemannen bij koning Nebukadnezar komen. Geen van de andere jongemannen werd geschikt geacht om voor de koning te werken, behalve Daniël, Hananja, Misaël en Azarja.

500 voor Christus: De Eed van Hippocrates

Hippocrates, “de vader van de westerse geneeskunde”, wordt beschouwd als auteur van de 2400 jaar oude eed die zijn naam draagt. Door het afleggen van deze eed verklaren artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg rechtvaardig en ethisch de geneeskunde te beoefenen. Deze verantwoordelijkheid is de grondslag voor ethische uitvoering van klinisch onderzoek, waar de bescherming van de menselijke proefpersonen voorop staat.

1025

avicenna

Avicenna

De Perzische wetenschapper Avicenna beschrijft in zijn encyclopedische “Canon van Geneeskunde” een aantal interessante regels voor het testen van geneesmiddelen. Hij stelt dat in de klinische proef een remedie moet worden getest bij proefpersonen die lijden aan een natuurlijke vorm van de ziekte zonder complicaties. Hij beveelt aan twee behandelingen te vergelijken en het onderzoek wat timing en handeling betreft op reproduceerbare wijze op te zetten Deze regels suggereren een eigentijdse aanpak van de klinische proeven, maar er is geen verslag van een daadwerkelijke toepassing van deze principes gevonden.

1537

Ambroise Paré wordt beschouwd als de chirurg die onbedoeld als eerste een klinische studie vastlegde in zijn populair wetenschappelijk boek De reis naar Turijn en daarmee de behandeling van oorlogswonden veranderde. De standaard behandeling voor oorlogswonden was kokende olie. Toen tijdens het beleg van Turijn in 1537 de olie op was ging hij noodgedwongen over op een zalf van eierdooiers, rozenolie en terpentijn. Hij was zelf verbaasd dat het verzachtende resultaat van zijn uit nood geboren lapmiddeltje zo succesvol was: patiënten hadden minder pijn en herstelden beter en sneller. Hij publiceerde zijn bevindingen in de volkstaal en veranderde het aanzien van de chirurgie.

In 1567 beschreef Ambroise Paré  een experiment om de eigenschappen van Bezoar, een steenachtig lichaam dat voorkomt in de maag of in de darm, te testen. Destijds werd algemeen aangenomen dat de stenen de gevolgen van vergif kunnen bestrijden, maar Paré veronderstelde dat dit onmogelijk was. Toen een kok bij het hof werd betrapt op het stelen van zilveren bestek, werd deze veroordeeld om opgehangen te worden. Met de kok werd overeengekomen dat hij in plaats van ophanging zou worden vergiftigd, op voorwaarde dat hij direct na het gif Bezoar toegediend zou krijgen. Als de kok het zou overleven, zou hem gratie worden verleend. De steen heeft hem niet kunnen redden, en hij stierf zeven uur nadat hij was vergiftigd. Zo had Paré bewezen dat Bezoar niet alle vergiften kon genezen.

1667

samuel-pepys

Samual Pepys

De eerste vermelding van een betaalde proefpersoon komtuit een notitie gemaakt op 21 november 1667 in het dagboek  van de Britse ambtenaar Samuel Pepys . Hij merkte op dat het lokale college een “arm en liederlijke man” had ingehuurd om schapenbloed “in zijn lichaam te laten”. Hoewel er vooraf veel consternatie was geweest, leed de man blijkbaar geen nadelige gevolgen van de behandeling.

1747

James Lind voerde de eerste gecontroleerde klinische studie uit op de bemanning van een zeilschip die leed aan scheurbuik. Hij plaatste ze allemaal op hetzelfde dieet, behalve aanvullende supplementen zoals cider en azijn en citroensap. De groep die het citroensap als supplement had herstelde in slechts zes dagen van scheurbuik. Voor meer informatie lees mijn blog over James Lind.

1863: Placebo

Vanaf de vroege 18e eeuw behandelen reguliere artsen hun patiënten met placebo’s, waaronder mintwater. Het woord placebo verscheen voor het eerst in de medische literatuur in de Hooper’s Medical Dictionary van 1811. Hierin werd Placebo omschreven als “een bijnaam gegeven aan een geneesmiddel dat de patiënt meer behaagt dan dat het voordeel biedt.”

austin-flint

Austin Flint

Maar het was pas in 1863 dat de Amerikaanse arts Austin Flint de eerste klinische studie beschreef waarbij een dummy remedie werd vergeleken met een actieve behandeling. Tot dan toe werden de resultaten van een bepaalde interventie afgewogen tegen het natuurlijke verloop van de onbehandelde ziekte. Flint daarentegen behandelde 13 patiënten die leden aan reuma, met een alternatief kruidenextract en vergeleek de resultaten met eerder verkregen resultaten van de standaardbehandeling. In 1886 beschreef Flint de studie in zijn boek: Een verhandeling over de beginselen en de praktijk van de geneeskunde: “…om het moreel effect van een geneesmiddel voorgeschreven voor de betreffende ziekte vast te stellen, kregen de patiënten een placebo die in bijna alle gevallen bestond uit een tinctuur van Quassia, in grote mate verdund. Dit werd regelmatig gegeven, en werd op mijn afdelingen bekend als de “placeboic” remedie tegen reuma.” Bij 12 van 13 patiënten werd geen significant verschil tussen de placebo en actieve behandeling waargenomen. In het 13e geval bestond de mogelijkheid dat de actieve behandeling effectiever was in het voorkomen van complicaties (pericarditis, endocarditis, longontsteking).

Het was pas veel later dat het aannemen van een meer sceptische houding in de reguliere geneeskunde heeft geleid tot de erkenning dat geblindeerde beoordelingen en placebo’s noodzakelijk zijn voor de geldigheid van ‘wetenschappelijke’ claims.

1926: Randomisatie

Het eerste (omstreden) gebruik van randomisatie in een medische proef was in 1926 (gepubliceerd in 1931). J. Burns Amberson testte een medicijn voor tuberculose bij patiënten van het Detroit Municipal Tuberculose Sanatorium. In deze studie werden 24 patiënten verdeeld in 2 gelijke groepen van ongeveer 12 patiënten op basis van klinische röntgen beelden en de uitkomsten van laboratoriumtests. Munt opgooien bepaalde welke groep de actieve behandeling zou ontvangen en welke groep de controle groep zou vormen.

placeboDe Medical Research Council (MRC) in Groot-Brittannië voerde in 1943 een proef uit om te onderzoeken of behandeling met een extract van Penicillium patulinum effectief was bij verkoudheid. Dit was de eerste dubbelblinde vergelijkingsstudie met gelijktijdige controles. Het was één van de laatste proeven met niet-gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde toewijzing van proefpersonen aan behandelgroepen. In deze landelijke studie namen meer dan duizend Britse kantoor- en fabrieksarbeiders deel die leden aan verkoudheid. Dit was een uitdagende inspanning in oorlogstijd. De objectiviteit van de studie werd streng bewaakt; zowel de arts als de patiënt waren geblindeerd en kenden de aard en inhoud van elke medicatiefles, gemarkeerd met één van de vier codes Q, R, S en T, niet. Een verpleegkundige in een afgezonderde ruimte wees de patiënten in een voorop vastgestelde volgorde toe aan een behandelgroep, noteerde de toewijzing op een strook en scheurde het code label los van de strook voordat de patiënt naar de arts ging. De statistici vonden dit een effectieve willekeurige gelijktijdige toewijzing. Echter, de uitkomst van het onderzoek was teleurstellend omdat de analyse van de onderzoeksgegevens geen beschermend effect van Patulin vertoonde.

Drie jaar later, in 1948, onderzocht het MRC de effectiviteit van een tuberculose-behandeling met Streptomycine. Voor het eerst vond randomisatie van de onderzoeksgroepen plaats. In dit onderzoek werden patiënten toegekend aan groepen (streptomycine en bedrust of alleen bedrust) met behulp van gerandomiseerde getallen en verzegelde enveloppen. Daarnaast werd opnieuw de dubbel geblindeerde beoordeling toegepast; noch de onderzoekers noch de patiënten wisten ten tijde van het onderzoek welke behandeling werd toegediend aan welke groep patiënten. Niet alleen de werkzaamheid van het antibioticum werd bevestigd, ook bleek dat gerandomiseerd, gecontroleerd en geblindeerd onderzoek goed uitvoerbaar was.

1947

Het grootste misbruik van proefpersonen in de naam van de wetenschap heeft plaatsgevonden tijdens de Tweede Wereldoorlog, met de gruwelijke experimenten uitgevoerd op mensen. De oprichting van de Neurenberg Code, een set van uitgangspunten voor ethisch menselijke experimenten, was het gevolg van deze wreedheden. De uitspraak van de rechters leidde tot het opstellen van de Neurenberg Code in 1947. Eerder dat jaar had Dr. Leo Alexander bij de raadsman van oorlogsmisdaden 6 aandachtspunten voor legitiem medisch onderzoek ingediend, die in de uitspraak werden opgenomen. Het uiteindelijke decreet bestond uit 10 punten, inclusief de principes van geïnformeerde toestemming (informed consent), wetenschappelijke experimentele opzet en weldadigheid ten aanzien van proefpersonen.

dr-leo-alexander

Dr. Leo Alexander

1964

De Verklaring van Helsinki werd ontwikkeld door de World Medical Association en is ook een set van ethische principes voor het goede verloop van wetenschappelijk onderzoek met mensen. De oorspronkelijke verklaring werd in 1964 goedgekeurd. De verklaring bouwt voort op de Neurenberg Code door het toepassen van de leer specifiek voor klinisch onderzoek. Hierin is de basis gelegd voor het creëren van Medisch Ethische ToetsingsCommissies. De Verklaring is belangrijk in dat het de eerste poging van de medische gemeenschap is om zichzelf te reguleren. Lees meer over de 50 jarige historie van de verklaring van Helsinki in een voorgaande blog.

1979

Het Belmont Rapport met als titel “Ethische principes en richtlijnen voor de bescherming van proefpersonen bij onderzoek” is opgesteld door het ministerie van Volksgezondheid, Onderwijs en Welzijn van de Verenigde Staten. Het rapport is gepubliceerd op 18 april 1979 naar aanleiding van de misstanden bij het Tuskegee experiment.

Vanaf de jaren 90 van de vorige eeuw ontstaat meer internationale wet- en regelgeving met betrekking tot het uitvoeren van klinisch onderzoek.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: