Spring naar inhoud

Hoe lang moet klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen duren

2 januari 2019

medischehulpmiddelen

De implant files raakten één van de moeilijkste dilemma’s die aan een klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen verbonden is: hoe moeten nieuwe implantaten klinisch worden onderzocht? Met name, hoe lang moeten de patiënten die met een medisch hulpmiddel behandeld worden, in een klinische studie worden gevolgd voordat men kan zeggen dat het hulpmiddel veilig en effectief is? Wat nodig, wenselijk of zelfs mogelijk is, hangt sterk af van het doel van het onderzoek en het risicoprofiel van het medisch hulpmiddel dat wordt onderzocht. Een tongspatel en een pleister worden bijvoorbeeld als medische hulpmiddelen beschouwd, maar ze vormen weinig risico voor gebruikers en patiënten, en vereisen daarom geen klinische proef. Aan de andere kant, een implantaat introduceert hogere risiconiveaus en kan klinisch onderzoek vereisen. Klasse III-hulpmiddelen en implantaten vereisen altijd een klinische proef.

De implant files maken een vergelijking met geneesmiddelenonderzoek. Er zit echter een verschil tussen het werkingsmechanisme van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen, waardoor deze vergelijking mank gaat: het is appels met peren vergelijken. Een geneesmiddel is een chemische stof of complex van chemische stoffen met een beoogd farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect op het (dierlijk of menselijk) lichaam. Geneesmiddelen geven een fysiologie response, bijvoorbeeld door de biochemische processen die hieraan ten grondslag liggen te beïnvloeden. Geneesmiddelen hebben een therapeutische (genezende) of een profylactische (preventieve) werking. Per definitie hebben medische hulpmiddelen geen farmacologische, immunologische of metabolische werking, al kunnen zij de werking van een geneesmiddel wel ondersteunen. Het voornaamste werkingsmechanisme is mechanisch of fysisch van aard. Ze ondersteunen o.a. bij anatomische gebreken, maar kunnen ook werken via een elektrische stimulatie. Er zijn zowel geneesmiddelen als medische hulpmiddelen die worden gebruikt om een diagnose te stellen, maar beide doen dat op een andere wijze. Medische hulpmiddelen hebben daarvoor bijvoorbeeld een meetfunctie.

Blog klinisch onderzoek 1

Door het werkingsmechanisme hebben preklinische testresultaten een geringere voorspellende waarde voor het uiteindelijke effect bij geneesmiddelen dan bij medische hulpmiddelen. De mechanische en fysische eigenschappen van het medisch hulpmiddelen bepalen voor een groot deel de werking van het product. Daarnaast zijn deze eigenschappen ook relatief eenvoudig in het laboratorium te onderzoeken. Computer-based modelling maakt dat de werking van medische hulpmiddelen nog beter voorspeld en ontworpen kan worden, waardoor de noodzaak voor aanvullend klinisch onderzoek alleen nog maar geringer wordt. Soms is het zelfs zo dat de effectiviteit van een hulpmiddel zich ook alleen in een laboratorium proefopstelling laat onderzoeken en dat met klinisch onderzoek alleen secundair ondersteunend bewijs kan worden verkregen. Bij geneesmiddelen is dat allemaal een stuk lastiger. Vandaar dat het onderzoek van geneesmiddelen over de hele linie een stuk intensiever is dan bij medische hulpmiddelen.

Hoewel sommige hulpmiddelen volledig nieuw zijn, is het overgrote deel van de hulpmiddelen het gevolg van iteratieve verbeteringen van bestaande technologieën die het gevolg zijn van de klinische ervaring en de wetenschappelijke vooruitgang. Het kan noodzakelijk zijn klinische gegevens te verzamelen om de voordelen en risico’s van het verbeterde hulpmiddel te evalueren, maar niet noodzakelijkerwijs zo uitgebreid als voor het originele hulpmiddel. Deze gegevens zijn mogelijk nog steeds geldig. Dit kan ofwel worden onderbouwd door de aard van de verbetering of worden aangetoond met een bescheiden onderzoek. Bij de Nanostim, waar de implant files zo op los gingen, is mogelijk sprake geweest van het geldig verklaren van reeds verzamelde onderzoeksgegevens, immers, de Nanostim was niet de eerste pacemaker en zelfs niet de eerste pacemaker zonder leads.

Bij het bestuderen van nieuwe geneesmiddelen is altijd een klinische proef vereist. Minieme veranderingen in de samenstelling van een medicijn kunnen immers resulteren in onverwachte effecten. Bij het bestuderen van medische hulpmiddelen hangt het af van de risicobeoordeling of klinisch onderzoek wordt uitgevoerd. Als er klinisch onderzoek noodzakelijk is, dan verloopt het onderzoek totaal anders bij geneesmiddelen dan bij medische hulpmiddelen. Over het algemeen is het totale aantal dat moet worden behandeld om de veiligheid en effectiviteit van een hulpmiddel aan te tonen honderden, in plaats van de duizenden die nodig zijn in geneesmiddelenonderzoeken.

Fase I klinische studies voor nieuwe geneesmiddelen worden uitgevoerd op een klein aantal gezonde proefpersonen. Voor medische hulpmiddelen, met name die waarvoor een chirurgische ingreep of implantatie is vereist, is het echter ethisch onmogelijk om het hulpmiddel toe te passen op gezonde proefpersonen. In plaats daarvan kan een kleine pilotpopulatie met de ziekte of aandoening worden bestudeerd voordat de grotere populaties worden onderzocht.

Wordt tijdens fase I de effectiviteit van het geneesmiddel vastgesteld door middel van farmacokinetisch onderzoek (hoe gedraagt het geneesmiddel zich in het lichaam), bij medische hulpmiddelen gaat de aandacht uit naar de bruikbaarheid (usability) van het hulpmiddel: wordt de gebruiksaanwijzing goed gelezen, wordt het hulpmiddel op de juiste wijze toegepast, wordt de chirurgische procedure juist toegepast, is de interface en de HMI duidelijk en leesbaar, et cetera. Hierbij moet rekening worden gehouden met wie de gebruiker is: is het een patiënt, al dan niet met beperkingen, of een geschoolde en door de fabrikant in het gebruik van het hulpmiddel getrainde arts. Gebruiksfouten zijn vaak een grote factor bij klachten met medische hulpmiddelen. Medische hulpmiddelen vragen soms specifieke vaardigheden van de gebruiker. In de implant files uitzending werd de Da-Vinci operatierobot als voorbeeld gebruikt, waarbij tekortschietende vaardigheden van de chirurgen de voornaamste oorzaak zijn van de onveiligheid van het systeem, zelfs tot zo’n niveau dat men zich kan afvragen of het gebruik nog wel verantwoord is. Er wordt specifiek over gebruiksfouten en niet over gebruikersfouten gesproken, omdat medische hulpmiddelen zo gebruiksvriendelijk moeten zijn dat de kans dat de gebruiker zich vergist zo gering mogelijk moet zijn. Natuurlijk komen gebruiksfouten, bijvoorbeeld doseringsfouten, ook wel bij geneesmiddelen voor, maar zijn naar verhouding minder een oorzaak van klachten.

In beide gevallen moet uiteindelijk voldoende klinisch bewijsmateriaal worden verzameld om aan te tonen dat het product veilig en effectief is. Het effect van geneesmiddelen vertoont vaak meer variatie dan de effecten die met medische hulpmiddelen worden bereikt. Na toediening ondergaat het geneesmiddel een aantal processen die van invloed op de werkzaamheid kunnen zijn (farmacokinetiek): opname (absorptie), verdeling in het lichaam (distributie), afbraak of omzetting (metabolisme), uitscheiding (excretie). Medische hulpmiddelen hebben dat over het algemeen niet. Er zijn absorbeerbare hulpmiddelen, maar bijvoorbeeld bij borstimplantaten is dat juist niet de bedoeling. Implantaten worden getest op de aanwezigheid van absorbeerbare en uitloogbare componenten. Als die er zijn, moeten deze worden getest op verdraagzaamheid: de biocompatibiliteit. De grotere variatie in de te verwachten effecten leidt er op basis van statistische steekproefgrootte berekeningen toe dat er meer proefpersonen noodzakelijk zijn voor een geneesmiddelenonderzoek dan voor een onderzoek van het effect van medische hulpmiddelen.

Het aantal proefpersonen hangt bij medische hulpmiddelen sterk af van de risico-baten verhouding. Bij levensreddende hulpmiddelen is de risicotolerantie hoog. Als op basis van pre-klinisch bewijs kan worden aangetoond dat het hulpmiddel een laag risicoprofiel heeft, dan wordt geaccepteerd dat er geen of slechts een beperkt onderzoek wordt uitgevoerd. Dat de onderzoekjournalisten dat risico niet accepteren is een luxe die de medisch hulpmiddelenfabrikant zich vanwege de ontwikkelsnelheid van medische hulpmiddelen niet kan permitteren. De ontwikkeling van medische hulpmiddelen gebeurt iteratief: het nieuwe model is een verbetering van een voorgaand model. De ontwikkeltijd van hulpmiddelen is beperkt tot een jaar, die van geneesmiddelen kan 8-10 jaar duren. Doordat de ontwikkeling van medische hulpmiddelen iteratief verloopt zijn medische hulpmiddelen slechts kortstondig op de markt. Ze worden sneller vervangen door een opvolger. De gemiddelde productlevenscyclus is 18 tot 24 maanden. Geneesmiddelen zijn vaak vele jaren op de markt. Dat maakt dat een langdurige onderzoeksfase niet mogelijk is. Wanneer het product dan eindelijk op de markt kan worden gebracht is de technologie allang weer verouderd. Patiënten follow-up kan een enorme impact hebben op de duur van de studie, en conflicteert met de behoefte om het onderzoek zo kort mogelijk te houden. De situatie wordt onhaalbaar bij implanteerbare hulpmiddelen waarbij het functioneren over meerdere jaren zou moeten worden gevolgd; implantaten draag je voor je leven. Tegen de tijd dat je de veiligheids- en prestatiegegevens hebt verzameld, zal het betreffende hulpmiddel zeker verouderd zijn. Toegang tot de markt en toepassing voor de gehele populatie die het hulpmiddel nodig heeft, zou pas na tientallen jaren toegestaan zijn. Daarom worden typisch acceleratietests, modelleringstechnieken en klinische gegevens van vergelijkbare hulpmiddelen gebruikt om een redelijke zekerheid te krijgen van de veiligheid en prestaties op de lange termijn. Dat dit niet altijd goed genoeg is, is de afgelopen decennia duidelijk geworden: mogelijke schadelijke effecten van borstimplantaten, bekkenbodemmatjes en metalen heupen werden pas na enkele jaren na implantatie zichtbaar. Dat is precies de reden waarom MEDDEV 2.7 / 1 Rev 4 en 2.12-1, en vanaf 2020 ook de MDR, een veel sterker Post-Market Clinical Follow (PMCF) programma vereisen voor implantaten en hulpmiddelen met een hogere risicoklasse. Dit laat zien dat regelgeving inmiddels al is aangepast aan een betere risico-baten evaluatie ten behoeve van de noodzaak en opzet van klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen. Overigens is de risico-baten afweging niet uniek voor medische hulpmiddelen. Bij geneesmiddelen mag het onderzoek ook worden beperkt om toelating van belangwekkende geneesmiddelen te bespoedigen. Juist hier wijzen journalisten er soms op dat het veel te lang duurt voordat geneesmiddelen worden toegelaten en dat patiënten een belangwekkende, levensreddende behandeling wordt onthouden. Toch makkelijk zo’n dubbele bril, maar de werkelijkheid zie je er niet meer door. Alleen maar de sensatie.

Wanneer uit de (pre-market) klinische evaluatie blijkt dat er onzekerheid is over de klinische veiligheid of prestaties van het hulpmiddel op lange termijn, is het vrij duidelijk dat de post-market follow-up substantieel moet zijn. De tijdsduur waarover de deelnemende patiënten moeten worden gevolgd moet daarbij langer zijn dan bij het klinisch onderzoek dat werd uitgevoerd ter ondersteuning van de veiligheids- en prestatieclaims bij vrijgave op de markt. Toch blijft de vraag ‘hoe lang is lang genoeg?’. Het is niet zonder reden dat de FDA onlangs een verlenging van de follow-up periode van 3 tot 5 jaar vereiste voor vrouwen die de Essure anticonceptiemiddelen kregen. Maar een algemeen geaccepteerde richtlijn op basis van heldere criteria bestaat hiervoor niet. Naast gegevens over veiligheid en prestaties, streven post-market onderzoeken naar medische hulpmiddelen vaak naar het verzamelen van klinische gegevens over de klinische uitkomsten, zoals een verminderde kans op sterfte, morbiditeit en verbeterde kwaliteit van leven. Deze eindtermen voor onderzoek vragen ook om verlenging van de opvolging van patiënten, maar ook een toename van het aantal patiënten dat moet worden gevolgd. Dit soort gegevens kan dan soms effectiever uit incidentrapportages door zorgverleners en patiënten worden gehaald. Helaas hebben fabrikanten echter te maken met onderrapportage van incidenten.Blog klinisch onderzoek 2

Tenslotte, zonder diep in te gaan op hoe een klinisch onderzoek moet worden opgezet, is de opzet zoals toegepast bij geneesmiddelen technisch of ethisch onmogelijk bij medische hulpmiddelen. Geneesmiddelenonderzoek kun je uitvoeren zonder werkzame stof (placebo). Een placebo medisch hulpmiddel is vaak niet mogelijk. Medische hulpmiddelen moeten dus altijd worden vergeleken met bestaande therapieën. Bij geneesmiddelen is dit overigens om ethische redenen ook zo bij patiënten (fase II-IV). Een tablet kan zo worden gefabriceerd dat er niet aan te zien is welke werkzame stof erin zit (of dat het een placebo is). Het onderzoek met geneesmiddelen kan dus blind worden uitgevoerd, dat wil zeggen dat de proefpersoon en/of behandelaar niet weten welke behandeling wordt toegediend. Met medische hulpmiddelen gaat dat meestal niet.

Een ander zorgpunt in dit verband is dat patiënten die deelnemen aan een fase IV post-market onderzoek altijd worden geïnformeerd over de redenen voor en de risico’s van het onderzoek als onderdeel van het toestemmingsproces voor deelname. Bij een goedgekeurd hulpmiddel met beperkt bewijs van een redelijke zekerheid van veiligheid en effectiviteit om de markttoelating te ondersteunen, is er geen verwachting van specifieke informatie die aan de patiënt moet worden verstrekt met betrekking tot het feit dat het hulpmiddel nieuw is en dat meer klinisch bewijs zal worden verzameld tijdens de post-market fase. Meer transparantie hierover zou de mogelijk van zelfbeschikking van patiënten vergroten. Na 2020 kunnen patiënten zich hiervoor wenden tot de Europese database (EUDAMED). Hierin staat voor hoog risico hulpmiddelen in lekentaal te lezen wat bekend is over de veiligheid en effectiviteit van het product. De informatie moet worden geleverd door de fabrikant en moet worden getoetst door de aangemelde instantie, voordat het wordt gepubliceerd.

Samenvattend

De belangrijkste factor voor succesvolle marktgoedkeuring en veilig gebruik van medische hulpmiddelen is robuust klinisch bewijs. De paden voor het verzamelen van klinische gegevens ter ondersteuning van marktgoedkeuring voor medische hulpmiddelen zijn echter even gevarieerd als de hulpmiddelen zelf. Omdat de reguleringsnorm voor goedkeuring redelijke zekerheid biedt over veiligheid en effectiviteit, moeten over het algemeen na toelating meer klinische gegevens worden verzameld en moeten grotere klinische onderzoeken worden uitgevoerd ter ondersteuning van de goedkeuring. Overheden werken samen met fabrikanten om een klinisch proefontwerp en een statistische analyse te ontwikkelen die het best is toegesneden op de technologie, de medische behoefte, de haalbaarheid van gegevensverzameling en de voordelen en risico’s voor de patiënten. In sommige gevallen verwacht en krijgt de aangemelde instantie klinische gegevens van onderzoeken die qua ontwerp vergelijkbaar zijn met een “gouden standaard” geneesmiddelenonderzoek: grote, geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Voor het overgrote deel van de medische hulpmiddelen zijn dergelijke ontwerpen echter onpraktisch of onnodig. Vaak zijn de klinische gegevens een bevestiging van uitgebreide laboratoriumproeven, onderzoeken bij dieren en modelstudies die essentiële informatie verschaffen over veiligheid en effectiviteit.

Om weloverwogen beslissingen te kunnen nemen, hebben zorgverleners en patiënten gegevens nodig over het risico-batenprofiel van het hulpmiddel in vergelijking met beschikbare alternatieven. Omdat het genereren van dergelijk bewijs voorafgaand aan het op de markt brengen in veel gevallen niet mogelijk is of ongewenst is om patiënten snelle toegang van tot belangrijke technologieën niet te onthouden, is het van cruciaal belang dat na markttoelating aanvullend ondersteund bewijs wordt geleverd. De effectiviteit waarmee deze informatie van de gebruiker of behandelaar naar de fabrikant of overheid komt, schiet tekort. Strategische investeringen en samenwerking om een ​​nationaal evaluatiesysteem voor medische hulpmiddelen op te zetten, kunnen de efficiëntie, tijdigheid en volledigheid van het genereren van bewijsmateriaal na het in de handel brengen verbeteren. Dergelijke partnerschappen op nationaal en internationaal niveau zijn nodig om ervoor te zorgen dat het verzamelen van gegevens doorgaat tijdens de levenscyclus van een medisch hulpmiddel als onderdeel van een lerend systeem voor fabrikanten en gezondheidszorg. Hierdoor worden patiënten en artsen volledig geïnformeerd over de beste technologieën en de beste manier om deze technologieën te gebruiken ter ondersteuning van de gezondheid en kwaliteit van leven van patiënten.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: