Spring naar inhoud

Real World Data voor besluitvorming medische hulpmiddelen

8 september 2019

medischehulpmiddelen

Ondanks besteedde het televisieprogramma RADAR weer eens aandacht aan de Implant Files. Alhoewel de titel van de uitzending de resultaten van de Implant Files beloofde, was het eerder een beschouwing van de stand van zaken in de waakzaamheid (vigilantie) betreffende medische hulpmiddelen. Voor de verandering werd een enigzins genuanceerd beeld gegeven van de betrouwbaarheid van de gegevens waarop overheden en fabrikanten hun besluitvorming baseren voor het op de markt plaatsen van medische hulpmiddelen. Dat beeld stemt niet vrolijk, aangezien er meedere voorbeelden zijn van (voortdurende) markttoelatingen van medische hulpmiddelen die veel complicaties geven. Overheden beschikken over onvoldoende data die een betrouwbaar beeld geven van het werkelijke gebruik, de veiligheid en de klinische prestatie van een specifiek medisch hulpmiddel. Al wil RADAR de fabrikanten graag afschilderen als frauduleuse partijen, hebben in werkelijkheid de fabrikanten te maken met dezelfde problemen. De meldingsbereidheid door artsen laat te wensen over, mede doordat de wijze waarop deze meldingen moeten plaatsvinden onduidelijk is.

Een voorbeeld hiervan is ook afkomstig van RADAR betreffende de klachten na sterilisatie met de Essure methode. Deze sterilisatiemethode bestaat uit metalen veertjes die via de baarmoeder in beide eileiders worden gebracht waardoor deze na ongeveer 3 maanden dichtgroeien. Op 7 maart 2016 besteedde RADAR aandacht aan de grote hoeveelheden klachten die vrouwen ondervonden met deze implantaten. In 2014 merkte het toenmalige IGZ dat het aantal klachten met Essure toenam. Navraag bij de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) leverde geen alarmerende berichten op. Nadat RADAR vrouwen met klachten opriep deze te melden bij het Landelijk Meldpunt Zorg (LMZ) nam het aantal gemelde klachten fors toe. Dit werd aanleiding voor de opdracht aan het RIVM om de klachten nader te onderzoeken. Dit leidde tot het rapport Analyse van klachten na sterilisatie met Essure® in Nederland. Het rapport beschrijft de analyse van klachten die door 1.5% van de vrouwen met een Essure implantaat waren gemeld. Dit is zelfs na de oproep van RADAR nog een onderrapportage, want de aanmeldingen bij de facebookgroep Essure Problemen Nederland namen nog veel forser toe na de RADAR uitzending. De RIVM analyse laat zien dat de context van de behandeling meegenomen moet worden. Bijkomende factoren zijn nikkelallergie (het implantaat bevat nikkel), het stoppen met de pil wat tot overgangsverschijnselen kan leiden, en ondeugdelijke uitvoering van de plaatsing van het Essure veertje. Deze factoren beïnvloeden ook de mate waarin gynaecologen problemen met Essure melden. Dit voorbeeld laat zien dat gegevens over de veiligheid en prestatie van een medisch hulpmiddel altijd binnen hun context moeten worden beschouwd. Zowel fabrikanten als overheden zullen voor de besluitvorming deze context moeten meewegen.

Er is een toenemende interesse in het gebruik van real-world data (RWD) ter ondersteuning van besluitvorming gedurende de levenscyclus van het medisch hulpmiddel. Onder andere bij de FDA, die hierover in 2017 de richtlijn Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices heeft gepubliceerd. Real-world data (RWD) biedt de mogelijkheid om nieuwe inzichten te verkrijgen over het gebruik, de veiligheid en de prestaties van medische hulpmiddelen bij dagelijks klinisch gebruik, in aanvulling of in plaats van bewijs uit gerandomiseerde klinische studies.

Vanuit het perspectief van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) worden RWD’s gedefinieerd als

routinematig verzamelde gegevens met betrekking tot de gezondheidstoestand van een patiënt of de levering van gezondheidszorg uit verschillende bronnen anders dan traditionele klinische onderzoeken.

Real-world evidence (RWE) wordt vervolgens gedefinieerd als de informatie die is ontleend aan de analyse van RWD.

De RWD definitie sluit specifiek traditionele klinische onderzoeken uit, zodat duidelijk wordt dat deze data aanvullend zijn op de traditioneel verzamelde gegevens uit klinische trials. Hoewel het lijkt te suggereren dat gerandomiseerde gegevens vanuit een klinische studie geen RWD vormen, is dit niet het geval. De bedoeling is duidelijk om alternatieve methoden te gebruiken die aanvullend zijn op klinische onderzoeken en die de beperkingen van deze onderzoeken wegnemen. RWD kan op efficiënte wijze relevante klinische gegevens verstrekken afkomstig uit de werkelijke klinische praktijk. Beperkingen komen onder andere voort uit het gebruik van selectiecriteria voor onderzoeksdeelnemers. Hierdoor is er minder variatie tussen de proefpersonen, wat de evaluatie van de resultaten makkelijker maakt, maar wat ook een beperkte weerspiegeling van de werkelijkheid geeft. Door de selectiecriteria worden klinische onderzoeken vaak uitgevoerd in populaties die jonger, vaker mannelijk en minder raciaal en etnisch divers zijn dan die welke in de klinische praktijk worden gezien. De dagelijkse praktijk omvat ook andere belangrijke klinische factoren zoals therapietrouw, tolerantie, comorbiditeiten, gelijktijdige behandelingen, studielocatie en omgeving, die allemaal meer gestandaardiseerd en beheerst zijn in klinische studies. RWD kan mogelijk ook beter rekening houden met complexiteit, zoals het feit dat hulpmiddelen tijdens de ontwikkeling moeten worden getest in combinatie met andere therapieën of diagnostische technieken. Verder zullen de patiëntenpopulaties die medische hulpmiddelen ontvangen in de loop van de tijd evolueren. RWD kan beter rekening houden met deze factoren.

De hoop is dat RWD de tijdigheid, nauwkeurigheid en relevantie van beslissingen gedurende de levenscyclus van het product zal verbeteren. Veiligheidssignalen voor nieuwe hulpmiddelen komen mogelijk pas aan het licht nadat de behandelingen beschikbaar zijn in de klinische praktijk, wanneer een groter aantal patiënten wordt behandeld of gediagnosticeerd en voor een langere duur kan worden gevolgd dan met behulp van klinische onderzoeken.

Het wordt algemeen erkend dat RWD een onderbenutte bron is voor het beoordelen van de markttoelating en post-market surveillance. Voor post-market surveillance en waakzaamheidsbesluiten (vigilance) kan worden gesteld dat het van essentieel belang is dat veiligheid wordt begrepen in de context van de manier waarop het medisch hulpmiddel wordt toegepast en niet onder de strikte en streng gecontroleerde omstandigheden van de klinische studie. Behalve informatie over de veiligheids- en prestatiekenmerken van een hulpmiddel omvat RWD ook informatie over ziektekarakterisering en prevalentie, begrip van de huidige zorgstandaard en bevestiging van de klinische uitkomst van surrogaatmarkers. Deze informatie is belangrijk bij de ontwikkeling van nieuwe hulpmiddelen of de toepassing van bestaande hulpmiddelen.

Eén van de resultaten van RADAR was het opstellen van een eigen register (database) met klachten betreffende implantaten. Ook overheden richten hun eigen registers op, waaronder het Nederlandse  Landelijk implantatenregister. Over het algemeen is het primaire doel van de registers van implanteerbare hulpmiddelen het bewaken van real-world bewijs met betrekking tot veiligheid en prestaties van de implantaten. Om hulpmiddelen met ontoereikende prestaties te identificeren, is het belangrijk om de technische kenmerken van elk apparaat te begrijpen (karakterisering) en deze te vergelijken met de prestaties van andere vergelijkbare hulpmiddelen. Deze vergelijkbare hulpmiddelen worden vaak de ‘state of the art’ genoemd. Dit zijn de benchmarks waarmee de veiligheids- en prestatiestatistieken worden vergeleken. Registers die meerdere vergelijkbare hulpmiddelen die op de markt zijn omvatten kunnen van groot nut zijn om de prestaties van deze hulpmiddelen op een gestandaardiseerde manier te vergelijken.

De MDR vermeldt voor het eerst in de Europese wetgeving het gebruik van registers voor medische hulpmiddelen. In artikel 108 van de MDR wordt opgemerkt dat de Commissie en de lidstaten de oprichting van registers voor specifieke hulpmiddel technologieën zullen aanmoedigen. Bovendien moeten dergelijke registers en databanken bijdragen aan de onafhankelijke lange termijn evaluatie van de veiligheid en prestaties van medische hulpmiddelen, of de traceerbaarheid van implanteerbare hulpmiddelen.

Fabrikanten moeten de aangemelde instanties op het moment van (her)certificering van een hulpmiddel informatie verstrekken over de stand van zaken in medische, wetenschappelijke en technische kennis, waaronder gegevens uit registers (bijlage VII, paragraaf 4.11). De veiligheid en prestatie van het hulpmiddel moet tegen deze (vernieuwde) werkelijkheid worden beschouwd. De MDR vereist dat zowel fabrikanten als aangemelde instanties registratiegegevens in aanmerking nemen als onderdeel van hun beoordelingsverplichtingen. Voor fabrikanten is het rekening houden met registerdata een van de post-market evaluatie vereisten. In het bijzonder moeten zij voor elk hulpmiddel een post-market surveillancesysteem plan opzetten en onderhouden. Het post-market surveillanceplan moet beschrijven hoe de fabrikant op geschikte wijze, actief en systematisch, relevante gegevens over de kwaliteit, prestaties en veiligheid van een hulpmiddel gedurende zijn gehele levensduur verzamelt, vastlegt en analyseert. De fabrikant moet hieruit de nodige conclusies trekken en eventuele preventieve en corrigerende maatregelen (artikel 83) nemen.

De digitalisering van de gezondheidszorg en, in toenemende mate, levensstijlgegevens bieden nieuwe mogelijkheden om de gegevens aan te vullen en te verbeteren die traditioneel worden gebruikt bij de besluitvorming op regelgevingsgebied. Elektronische gezondheidsdossiers zijn naast de registers belangrijke bronnen voor RWE. Gegevens van wearables en apps voor m-health vormen ook in steeds belangrijkere mate een bron voor RWE. Deze bronnen kunnen ook informatie bieden over de sociale status, de opleiding en andere relevante levensstijlfactoren. Deze gegevens bieden een ​​holistisch beeld van de gezondheidstoestand van een gebruiker van een medisch hulpmiddel, maar vormen vanuit privacy oogpunt aanzienlijke uitdagingen voor het verkrijgen van wettelijk bruikbaar bewijs.

Hoewel RWE duidelijk een aanzienlijk potentieel heeft, moet voorzichtigheid worden betracht bij het bepalen of RWD voldoende betrouwbaar is om te worden gebruikt voor besluitvorming. De data integriteit van de registers moet worden bewaakt aan de hand van de data integriteit en ALCOA principes. De aanvaardbaarheid van RWE voor regelgevende besluitvorming is onderwerp van intens debat geworden. Gerandomiseerde klinische studies zijn al tientallen jaren de gouden standaard, vooral omdat met randomisatie vooringenomenheid wordt geminimaliseerd. Daarnaast vindt het onderzoek onder gecontroleerde omstandigheden plaats. De centrale beperking van het gebruik van RWE voor medische productevaluatie is dat soms relevante informatie over de context van de gerapporteerde observatie ontbreekt. Er kunnen makkelijk verkeerde conclusies worden getrokken als de context van de data onbekend is. De bron van de data moet bijvoorbeeld duidelijk zijn om zeker te stellen dat de gegevens wel representatief zijn voor de beoogde gebruikerspopulatie. Er moeten statistische methoden worden ontwikkeld voor betrouwbare analyses van RWD. Inzicht in de verschillende gegevensbronnen die RWD kunnen omvatten, is van cruciaal belang. Elke bron heeft zijn sterke en zwakke punten. Op de juiste manier gebruikt, kan RWE helpen de consistentie te controleren en verschillende perspectieven bieden op belangrijke klinische onderzoeksvragen.

No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google photo

Je reageert onder je Google account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s

Deze site gebruikt Akismet om spam te bestrijden. Ontdek hoe de data van je reactie verwerkt wordt.

%d bloggers liken dit: