Spring naar inhoud

ISPE’S handleiding voor inbedrijfstelling en kwalificatie tweede editie

8 september 2019

normen

De ISPE Baseline Guide Vol 5 over inbedrijfstelling en kwalificatie (Commissioning and Qualification; C&Q) bestaat al sinds 2001 en was na 18 jaar niet meer actueel. Recente ontwikkelingen maakten dat een revisie van het document noodzakelijk werd. Bijvoorbeeld de opkomst van alternatieve levenscyclusmodellen, die het gebruik van het V-model verdrongen. In de 2e editie van de baseline guide zijn ook twee andere bestaande gidsen (uitgegeven in 2011) opgenomen, namelijk: “Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment” en “ISPE Good Practice Guide: Applied Risk Management for Commissioning and Qualification”. Dus 3 voor de prijs van 1, maar dat is slechts een schrale troost voor de erg prijzige gids. De gids is bedoeld voor farmaceutische bedrijven ter ondersteuning van het bereiken van overeenstemming met EU GMP Annex 15, FDA Guidance on Process Validation, en ICH Q9. Maar hij wordt ook door andere sectoren, zoals de levensmiddelen en medische hulpmiddelen industrie toegepast.

Veel gebruikte concepten die uit de 2e editie zijn verwijderd zijn de beoordeling van kritische componenten, de indirecte impact systemen en het V-model. Concepten die bijna twee decennia zijn toegepast, maar waarvan we nu, al dan niet met enige weemoed, afscheid moeten nemen.

Gebruikersvereisten (URS)

De geïntegreerde inbedrijfstelling en systeemkwalificatie benadering begint met het vaststellen van de gebruikerseisen specificatie (URS). De gebruikersvereisten bieden op wetenschap gebaseerde kennis die de input vormt voor het inbedrijfstelling en kwalificatieproces. Het URS-document beschrijft het beoogde doel van het systeem, maar beschrijft niet hoe aan de vereisten moet worden voldaan. De URS scheidt kwaliteitseisen van andere eisen (EHS / Business) en moet zodanig zijn geschreven dat de eis verifieerbaar is. Input voor de URS moet omvatten: de kritische producteigenschappen (Critical Quality Attributes; CQA’s) die met het systeem moeten worden gewaarborgd, de kritische procesparameters (Critical Process Parameters; CPP’s) en functionaliteit (onder andere alarmering) die door het systeem worden beheerst, de automatiseringsbehoefte, regelgevingseisen en industrie standaarden, eisen ten aanzien van data-integriteit en dataopslag, gezondheids-, veiligheids- en milieueisen, en randvoorwaarden vanuit de bedrijfsvoering.

Inbedrijfstelling en kwalificatie wordt gebruikt om het proces te beschrijven om vast te stellen dat voorzieningen, systemen en apparatuur geschikt zijn voor de beoogde toepassing. In lijn met ASTM E2500 wordt de term verificatie gebruikt om een activiteit te beschrijven die tijdens het inbedrijfstelling en kwalificatie proces wordt uitgevoerd om de geschiktheid voor het beoogde gebruik vast te stellen. In andere documenten worden verschillende, verwarrende termen gebruikt voor het vaststellen van overeenstemming met de eisen. De terminologie die voor deze activiteiten wordt gebruikt, is echter niet kritisch als deze activiteiten logischerwijs voortkomen uit en gepland worden op basis van de systeemrisicobeoordeling. Bedrijfsprocedures willen in veel gevallen artificiële verplichtingen opleggen voor de mate en wijze van het vaststellen van overeenstemming. Verplichtingen die niet risico gebaseerd zijn missen nogal eens hun toegevoegde waarde.

Systeemclassificatie

Een Direct Impact-systeem wordt gedefinieerd als een systeem dat rechtstreeks van invloed is op de kritische kwaliteitskenmerken van het product (het geneesmiddel of anderszins) of dat rechtstreeks van invloed is op de kwaliteit van het product dat wordt geleverd door een kritische voorziening (utility). Alle systemen die eerder werden gecategoriseerd als systemen met “indirecte impact” worden in de 2e editie als “geen impact systemen” beschouwd. Hoewel de inbedrijfstelling voor dit systeem robuuster kan zijn dan een puur geen impact systeem. De gids biedt acht vragen om te bepalen of een systeem een directe impact heeft.

Systeemclassificatie vereist dat systeemgrenzen duidelijk worden gedefinieerd om geïntegreerde inbedrijfstelling en kwalificatie te ondersteunen. Systeemgrenzen moeten duidelijk worden gedefinieerd in de gebruikersvereisten en aangegeven in de ontwerptekeningen.

Kritische ontwerpelementen

De tweede editie introduceert de term kritische ontwerpelementen (Critical Design Elements; CDE’s) ter vervanging van de kritische componenten. Kritische ontwerpelementen worden gedefinieerd als “ontwerpfuncties of -kenmerken van een ontwikkeld systeem die nodig zijn om consistent producten met de gewenste kwaliteitskenmerken te produceren.”

Systeemrisicobeoordeling

De 2e editie presenteert een systeemrisicobeoordelingsbenadering voor het vaststellen en documenteren van de kritische ontwerpelementen en de kritische aspecten (Critical Aspects; CA’s)  die door deze elementen worden ondersteund, het evalueren van de invloed van de kritische ontwerpelementen op de productkwaliteit en het identificeren van noodzakelijke beheersmaatregelen (ontwerp en technologie) die de risico’s voor de productkwaliteit beperken. De systeemrisicobeoordeling wordt gebruikt voor het bepalen van de mate en methode voor inbedrijfstelling en systeemkwalificatie. De gids biedt een relatiediagram dat laat zien hoe de systeemrisicobeoordeling in het inbedrijfstelling en kwalificatieproces past.

Standaard kant-en-klare systemen vereisen doorgaans geen risicobeoordeling, aangezien de risicobeoordeling niet kan worden gebruikt om aanvullende ontwerpmaatregelen te nemen. Het ontwerp is een vast gegeven, waarvan alleen de geschiktheid voor het beoogde gebruik kan worden aangetoond door middel van het bepalen van de overeenstemming met de gebruikersvereisten.

Ontwerpbeoordeling en ontwerpkwalificatie

Ontwerpbeoordeling (Design Review; DR) wordt beschreven als een continu proces tijdens het ontwerpproces van de productiefaciliteit. Hiermee wordt een meer Agile ontwikkelmodel geïntroduceerd. Opgemerkt wordt dat de ontwerpbeoordeling moet verzekeren dat de te leveren prestaties van het ontwerp voldoen aan de gebruikersvereisten en de strategieën voor risicobeheersing die tijdens de systeemrisicobeoordeling zijn vastgesteld. Ontwerpkwalificatie (Design Qualification; DQ) is formele vaststelling dat de ontwerpelementen in het ontwerp zijn opgenomen en dat hiermee de kritische aspecten worden aangepakt. De ontwerpkwalificatie ziet er ietwat informeel uit; er is geen ontwerpkwalificatieprotocol vereist. Met het ontwerpkwalificatierapport worden slechts de resultaten van de iteratieve ontwerpbeoordelingen samengevat.

Planning

Een inbedrijfstelling en kwalificatie-plan moet een duidelijke scope, de uitvoeringsstrategie, de verwachte documentatie voor elk systeem (URS, FAT, SAT, IOQ, etc.) en de rollen en verantwoordelijkheden (bijv. de goedkeuringsmatrix) bevatten. Maar het belangrijkste van de planning blijft wel het opstellen van een effectieve, maar efficiënte strategie voor het vaststellen dat het systeem geschikt is voor het beoogde gebruik en dat alle risico’s zijn gereduceerd tot een acceptabel niveau. Kwaliteitstoezicht wordt geleverd door goedkeuring van de CQA’s, CPP’s, CA’s en CDE’s, de juiste acceptatiecriteria en het C&Q Plan.

Voor oudere systemen zonder adequate C&Q-documentatie moet de nadruk liggen op het identificeren van gebruikers- en productvereisten, waaronder de Critical Quality Attributes (CQA’s) en Critical Process Parameters (CPP’s), en vervolgens de Critical Design Elements (CDE’s) die daarop van invloed zijn. Het is noodzakelijk om te bevestigen dat er nauwkeurige tekeningen bestaan, dat onderhoudsbestanden up-to-date zijn en dat er testgegevens zijn om wijzigingen sinds de inbedrijfstelling te ondersteunen. Een risicogebaseerde aanpak kan worden gebruikt om het systeem te kwalificeren in afwezigheid van typische C&Q-documentatie.

Good Engineering Practice (GEP) moet alle fasen van C&Q ondersteunen en worden toegepast. Het toepassen van GEP leidt tot een hoge mate van zekerheid dat het systeem voldoet aan de operationele vereisten, terwijl het kosteneffectief is, voldoet aan de voorschriften en goed is gedocumenteerd.

Een ander belangrijk aandachtspunt is discrepantiebeheer. Er worden richtlijnen gegeven om te bepalen of Out Of Specification (OOS) resultaten kritisch of niet kritisch zijn. Afhandeling van OOS resultaten die kritisch zijn, vereisen kwaliteitsgoedkeuring.

Testen en documentatie

Documentatie verificatie en testen tonen aan dat een productiesysteem geschikt is voor het beoogde gebruik en leidt tot acceptatie en vrijgave van het systeem. ISPE gebruikt inbedrijfstelling om te verwijzen naar documentatie verificatie en testen voor alle ontwerpvereisten zoals vermeld in de URS. Kwalificatie wordt gebruikt om te verwijzen naar documentverificatie en testen voor kwaliteitsvereisten zoals bepaald tijdens de systeemrisicobeoordeling.

Tijdens de documentatiereview worden documenten zoals ontwerpspecificaties, certificaten en testresultaten van de fabrieks- en locatie-acceptatietesten (FAT/SAT) geleverd door de leverancier, beoordeeld om te bevestigen dat de leverancier zijn ontwerp en contractuele verplichtingen naar verwachting heeft voltooid. Met documentatie verificatie en toezicht op de acceptatietesten uitgevoerd door de leverancier van het systeem kan worden voldaan aan de inbedrijfstelling- en kwalificatievereisten zoals vooraf goedgekeurd in het C&Q plan. De fabrieks- en locatie-acceptatietests worden uitgevoerd met technisch toezicht om aan te tonen dat deze voldoen aan de uitvoeringseisen zoals in het C&Q plan vastgelegd. Kwalificatietesten worden uitgevoerd met kwaliteitstoezicht.

Conclusie

Liep de ISPE twee decennia geleden met de publicatie van de eerste editie van de baseline guide voorop, nu loopt ze met deze nieuwe editie achter bij de gevestigde praktijk in de industrie, lees bijvoorbeeld mij blogserie over lean validatie, waarin een risicoanalyse ook al een essentieel onderdeel vormde. Deze achterstand ontstond al met de publicatie van de ACTM E2500 in 2007. Het is goed dat deze is ingelopen en er dus meer consensus is over de state of the art in inbedrijfstelling en kwalificatie van productiesystemen en voorzieningen. De 2e editie geeft een uitgebreid en goed overzicht wat momenteel de best practices zijn. Voor bedrijven die nog niet op het state of the art niveau zijn, biedt het een uitstekend handvat om productiesystemen beter te beheersen.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google photo

Je reageert onder je Google account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: