Spring naar inhoud

Klinische evaluatie – de definities

25 november 2019

Hoe kan ik de toegenomen aandacht van regelgevers voor klinische evaluatie van medische hulpmiddelen beter aantonen dan door middel van wat cijfers:

  • In de EU-richtlijn medische hulpmiddelen (93/42/EEG) wordt het woord klinisch 81 keer genoemd.
  • In de EU- medische hulpmiddelen verordening ((EU) 2017/745) wordt het woord klinisch 677 keer genoemd.

Deze toename wordt echter niet breed gedeeld, zo blijkt uit de mate waarin in Nederland op Google wordt gezocht op de zoekterm Clinical Evaluation. Geen toename naar aanleiding van de publicatie van MEDDEV 2.7/1 in juni 2016, noch na de publicatie van de MDR in mei 2017.

De toename van de vereisten voor klinisch bewijs is wel zichtbaar in het gedrag van de aangemelde instanties. Wanneer fabrikanten momenteel hun technische dossiers indienen voor het verkrijgen van de CE-markering, ervaren ze al dat er behoefte is aan meer klinisch bewijs. Fabrikanten ervaren ook de toegenomen behoefte aan klinisch bewijs tijdens hercertificering van hun hulpmiddel. Er zijn al voorbeelden beschikbaar van fabrikanten die geen verlenging van de CE-markering op hun hulpmiddel krijgen. Deze voorbeelden zijn niet beperkt tot kleine startende bedrijven of tot hulpmiddelen met een hoog risico. Het kan zelfs zijn dat fabrikanten met hulpmiddelen met een laag risico meer risico lopen met betrekking tot de verlenging van de CE-markering omdat de kloof nieuwe vereisten en het beschikbare klinische bewijs groter is dan voor hulpmiddelen met een hoog risico.

In het kader van de nieuwe medische hulpmiddelen verordening moeten alle momenteel gecertificeerde medische hulpmiddelen opnieuw worden gecertificeerd in overeenstemming met deze nieuwe vereisten. Omdat certificering een periode van 3 jaar geldig is, kunnen hulpmiddelen met CE-markering van net vóór mei 2020 onder de MDD de CE-markering de komende 3 jaar tot 2023 behouden. De MDR impliceert echter dat Post-Market Surveillance (PMS; hoofdstuk VII) volledig van toepassing is vanaf mei 2020. Dat betekent dat wanneer uit de PMS-activiteiten blijkt dat de klinische gegevens niet voldoende zijn, de ontbrekende gegevens moeten worden verzameld. Ook kan hercertificering van het hulpmiddel eerder dan de uiterste geldigheidsdatum van het CE-certificaat nodig zijn als er ontwerpwijzigingen nodig zijn.

Sommigen van ons raken in de war door de verschillende termen die worden gebruikt in de EU MDR, MEDDEV 2.7.1 rev. 4, ISO 14971 en verschillende andere normen. Dit is begrijpelijk omdat de definities van sommige van deze termen elkaar overlappen of verwarrend veel op elkaar lijken.

  • Klinische voordelen en klinische prestaties
  • Klinisch bewijs en klinische gegevens
  • Klinische studies, klinische onderzoeken en klinische proeven

Laat mij een poging doen deze wat te verduidelijken, zodat u de regelgeving makkelijker kunt lezen.

Klinische evaluatie

Klinische evaluatie: Het systematische en geplande proces om voortdurend klinische gegevens in verband met een hulpmiddel te genereren, te verzamelen, te analyseren en te beoordelen teneinde de veiligheid en de prestaties van het hulpmiddel, met inbegrip van de klinische voordelen, te verifiëren wanneer het wordt gebruikt zoals beoogd door de fabrikant ((EU) 2017/745 artikel 2 lid 44).

Laten we dat opsplitsen:

  • Systematisch en gepland – Dit betekent dat u uw procedures voor het uitvoeren van een klinische evaluatie moet documenteren en gedocumenteerd bewijs van uw planningsproces moet tonen.
  • Voortdurend genereren, verzamelen, analyseren en beoordelen van de klinische gegevens – Het sleutelwoord hier is voortdurend. Klinische evaluatie is geen eenmalige activiteit die plaatsvindt wanneer het hulpmiddel voor het eerst wordt ontwikkeld; het is actief gedurende de volledige productlevenscyclus. Klinische gegevens worden voortdurend gegenereerd en de fabrikant wordt geacht voldoende gegevens te verzamelen en te analyseren. Uw aangemelde instantie zal er om vragen.
  • Verifieer de veiligheid en prestaties, inclusief klinische voordelen – Dit heeft betrekking op de baten-risicoverhouding of baten-risicoanalyse en hoe het hulpmiddel voldoet aan de algemene veiligheids- en prestatie-eisen (GSPR) van de MDR.

Klinische evaluatie is dus in wezen het proces van de manier waarop klinische gegevens worden verzameld, geanalyseerd, beoordeeld en samengevat uit verschillende bronnen, waaronder klinische literatuur, klinische onderzoeken, niet-prestatiegegevens, equivalente apparaten en postmarket-gegevens.

Het klinische evaluatieproces heeft drie fundamentele doelstellingen:

  • Toon de acceptabele klinische veiligheid van een apparaat aan.
  • Gebruik klinische gegevens om aan te tonen dat het apparaat werkt zoals bedoeld.
  • Toon aan dat er een positief klinisch voordeel versus risico is.

Klinische prestaties

Het woord prestatie veroorzaakt vaak verwarring. Klinische prestatie kan worden geïnterpreteerd als het volbrengen van het beoogde gebruikersdoel van een hulpmiddel. In lekentermen betekent dit dat het hulpmiddel, mits gebruikt voor het doel en volgens de instructies aangegeven door de fabrikant, resulteert in een effect gelijk aan de claim van de fabrikant. Het moge duidelijk zijn dat de prestatie ten goede moet komen aan patiënten, nog los van de klinische veiligheid. Deze interpretatie komt tot uiting in de definitie van klinische prestatie.

Klinische prestaties: Het vermogen van een hulpmiddel, in termen van de directe of indirecte medische gevolgen die de technische of functionele kenmerken ervan, daaronder begrepen diagnostische kenmerken, teweegbrengen, om het door de fabrikant beoogde doeleind te verwezenlijken, en daarmee de patiënten klinische voordelen te bieden, wanneer het wordt gebruikt zoals beoogd door de fabrikant ((EU) 2017/745 artikel 2 lid 52)

Prestaties kan ook worden geïnterpreteerd als de functionele kenmerken van het hulpmiddel.

Prestaties: Het vermogen van een medisch hulpmiddel om het beoogde doeleind, als aangegeven door de fabrikant, te bereiken ((EU) 2017/745 artikel 2 lid 22)

Artikel 32 van de MDR betreffende de ‘Samenvatting van de veiligheids- en klinische prestaties’ geeft geen duidelijkheid. De veiligheidsprestaties worden wel gedefinieerd als restrisico’s en ongewenste effecten. Maar voor de prestatiegegevens moeten we het doen met een verwijzing naar de klinische evaluatie. Wanneer de klinische prestaties wordt geanalyseerd als onderdeel van de klinische evaluatie, is het dus belangrijk dat u de klinische prestaties duidelijk identificeert, zodat uw aangemelde instantie geen verwarring ervaart.

We hebben dan nog de MDCG 2019-9 ‘Summary of safety and clinical performance A guide for manufacturers and notified bodies’ om te raadplegen. Daarin staat geschreven: “De klinische prestaties leiden normaal gesproken tot klinische voordelen voor de patiënt. Geef een beschrijving van de gedocumenteerde klinische voordelen voor patiënten met relevante en gespecificeerde klinische uitkomstmaten en het succespercentage voor het bereiken van de uitkomstmaten. Dit moet worden beschreven voor alle klinische claims die de fabrikant in de gebruiksaanwijzing presenteert en in alle informatie, marketing of promotiemateriaal die hij verspreidt. Voor een niet-absorbeerbaar implantaat moet er ook informatie zijn over de verwachte levensduur van het hulpmiddel, inclusief gegevens over de overlevingskansen met het implantaat.

Klinisch voordeel

Klinische prestaties kunnen we dus vertalen in de mate van klinische voordelen.

Klinisch voordeel: De positieve effecten van een hulpmiddel op de gezondheid van een persoon, uitgedrukt als belangrijke, meetbare, voor de patiënt relevante klinische resultaten, met inbegrip van diagnoseresultaten of een positief effect op de patiëntenzorg of de volksgezondheid ((EU) 2017/745 artikel 2 lid 53)

Lees hier meer over klinische voordelen in een voorgaande blog.

Klinisch bewijs

Klinisch bewijs: De klinische gegevens en de resultaten van de klinische evaluatie met betrekking tot een hulpmiddel die omvangrijk en goed genoeg zijn om een gekwalificeerde beoordeling van de vraag of het hulpmiddel veilig is en de beoogde klinische voordelen biedt, toe te laten, wanneer het wordt gebruikt zoals beoogd door de fabrikant ((EU) 2017/745 artikel 2 lid 51)

Gegevens kunnen afkomstig zijn uit verschillende bronnen, waaronder:

  • Klinische literatuur over hulpmiddelen
  • Klinische proeven
  • Bruikbaarheidsfactoren
  • Gelijkwaardige apparaten
  • Postmarket clinical follow-up (PMCF)

Klinische gegevens

Klinische gegevens: De informatie over de veiligheid of de prestaties die wordt gegenereerd bij het gebruik van een hulpmiddel en die afkomstig is uit de volgende bronnen:

  • klinisch(e) onderzoek(en) betreffende het betrokken hulpmiddel,

  • klinisch(e) onderzoek(en) of andere studies die in de wetenschappelijke literatuur worden beschreven, betreffende een hulpmiddel waarvan kan worden aangetoond dat het gelijkwaardig is aan het hulpmiddel in kwestie,

  • in collegiaal getoetste wetenschappelijke literatuur gepubliceerde verslagen over andere klinische ervaringen met het hulpmiddel in kwestie of met een hulpmiddel waarvan kan worden aangetoond dat het gelijkwaardig is aan het hulpmiddel in kwestie,

  • klinisch relevante informatie die afkomstig is van post-market surveillance, in het bijzonder de post-market clinical follow-up ((EU) 2017/745 artikel 2 lid 48).

Om de veiligheid en prestaties van een medisch hulpmiddel aan te tonen, moet klinisch bewijs worden geleverd. Er zijn twee mogelijkheden om klinisch bewijs te genereren. Ten eerste kunnen klinische gegevens worden verzameld door middel van klinisch onderzoek met het desbetreffende medische hulpmiddel. Dat kan eigen een eigen klinisch onderzoek zijn of onderzoek door anderen uitgevoerd waarvan de gegevens openbaar in de wetenschappelijke literatuur gepubliceerd zijn. Dit kunnen gegevens van het betreffende hulpmiddel zijn of gegevens voor vergelijkbare hulpmiddelen. In dit scenario is een demonstratie van respectievelijk vergelijkbaarheid en / of gelijkwaardigheid vereist. Dit kan bijvoorbeeld gebaseerd zijn op direct vergelijkende bench-tests en / of preklinische studies. Indien van toepassing, moeten zowel routes voor klinisch onderzoek als klinische evaluatie via literatuur worden gebruikt om klinische veiligheid en prestaties van een medisch hulpmiddel te bewijzen voordat een hulpmiddel in de handel mag worden gebracht. Nadat het hulpmiddel in de handel is gebracht moeten nog steeds actief gegevens worden verzameld door middel van Post-Market Clinical Follow-up (PMCF).

De tweede mogelijkheid voor het verzamelen van klinische gegevens is de passieve methode door middel van het verzamelen en analyseren van klachten en feedback door gebruikers. De actieve en passieve methode vormen samen het post-market waaksysteem (PMS).

Klinisch onderzoek

Klinisch onderzoek: Systematisch onderzoek bij een of meer menselijke proefpersonen dat wordt uitgevoerd om de veiligheid of de prestaties van een hulpmiddel te beoordelen ((EU) 2017/745 artikel 2 lid 45).

Klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met MDR artikel 61 tot en met 82, ISO 14155 (GCP).

Klinisch onderzoek kan volgens de MDR artikel 62 ten behoeve van de volgende doeleinden worden uitgevoerd:

  • om vast te stellen en te verifiëren of een hulpmiddel, onder normale gebruiksomstandigheden, zodanig is ontworpen, vervaardigd en verpakt dat het geschikt is voor een of meer van de specifieke doeleinden vermeld in de definitie van medisch hulpmiddel (artikel 2, lid 1), en het de beoogde prestaties, als aangegeven door de fabrikant ervan, kan leveren;
  • om de klinische voordelen van een hulpmiddel, zoals aangegeven door de fabrikant ervan, vast te stellen en te verifiëren;
  • om de klinische veiligheid van een hulpmiddel vast te stellen en te verifiëren en te bepalen welke ongewenste bijwerkingen zich onder normale gebruiksomstandigheden van het hulpmiddel voordoen en te beoordelen of deze aanvaardbare risico’s vormen, wanneer zij worden afgewogen tegen de baten van het hulpmiddel.

Er zijn drie hoofdcategorieën klinisch onderzoek:

  • MDR artikel 62: Klinische onderzoeken uitgevoerd om de conformiteit van hulpmiddelen aan te tonen. Dit kunnen onderzoeken zijn met nieuwe medische hulpmiddelen zonder CE-markering, of van bestaande medische hulpmiddelen met CE-markering die worden onderzocht voor een toepassing buiten de reeds beoordeelde beoogde toepassing.
  • MDR artikel 74.1 Klinische onderzoeken ten aanzien van hulpmiddelen die zijn voorzien van de CE-markering. Dit zijn PMCF onderzoeken met invasieve of belastende procedures.
  • MDR artikel 82 Ander klinische onderzoeken.

Klinische studie en klinische proef

Tenslotte is er nog de verwarring over wat een klinisch onderzoek, een klinische studie of een klinische proef is. Voor definities moeten we hier echter teruggrijpen naar een verordening (EU) 536/2014 betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Ik maak er hier maar even een vertaling van voor medische hulpmiddelen.

Klinische studie: Onderzoek bij de mens dat bedoeld is om:

  1. de klinische voordelen van een of meer hulpmiddelen vast te stellen of te bevestigen;
  2. de verdraagzaamheid en eventuele bijwerkingen van een of meer hulpmiddelen vast te stellen, of
  3. indien van toepassing, de resorptie, distributie, metabolisering en uitscheiding van een of meer hulpmiddelen te bestuderen;

teneinde de veiligheid of de prestaties van die hulpmiddelen vast te stellen;

Een klinische proef is een bijzondere vorm van klinisch studie. Het laat zich in lekentaal vertalen als een klinische studie met belastende procedures.

Klinische proef: een klinische studie die aan één of meer van de volgende voorwaarden voldoet:

  1. de indeling van de proefpersoon bij een bepaalde therapeutische strategie wordt van tevoren bepaald en behoort niet tot de normale klinische praktijk van de betrokken lidstaat;

  2. het besluit om de hulpmiddelen voor onderzoek voor te schrijven, wordt genomen samen met het besluit om de proefpersoon in de klinische studie op te nemen, of

  3. aanvullende diagnostische of monitoringprocedures worden op de proefpersonen toegepast naast de normale klinische praktijk.

Register onderzoek

Klinische gegevens kunnen ook gehaald worden uit medische registers. Op deze manier kunnen real-world data over de veiligheid en de prestaties van het hulpmiddel worden verzameld.

Een fabrikant kan een onderzoek starten waarbij gegevens worden gevraagd betreffende het gebruik van een CE gemarkeerd hulpmiddel onder normale klinische praktijk omstandigheden, om op deze manier actief real world data te verzamelen. Vaak wordt gedacht dat dergelijke studies niet hoeven worden aangemeld voor ethische beoordeling. Maar, als er gebruik wordt gemaakt van medische gegevens, die in principe eigendom zijn van de patiënt, moet het onderzoek toch worden aangemeld.

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google photo

Je reageert onder je Google account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s

Deze site gebruikt Akismet om spam te bestrijden. Ontdek hoe de data van je reactie verwerkt wordt.

%d bloggers liken dit: