Spring naar inhoud

Operationele kwalificatie (OQ) voor medische hulpmiddelen – het bepalen van de robuustheid van het productieproces

31 januari 2022

validatie

Omdat met de nieuwe verordening medische hulpmiddelen (MDR (EU) 2017/745) het ook verplicht is om procesvalidatie resultaten als onderdeel van de technische documentatie op te nemen. Ontstaat er nieuwe belangstelling voor proces validatie. Met name bij productieprocessen die al lange tijd geleden zijn ontwikkeld merk je dat de rapporten stof liggen te vergaren. De rapporten bieden dan ook nauwelijks inzicht in de robuustheid van de productieprocessen. Toch, zo is mijn ervaring, zijn de aangemelde instanties juist op zoek naar het bewijs van robuustheid van de speciale en kritische productieprocessen.

De methode voor procesvalidatie verschilt afhankelijk van het product en het productieproces. De validatie voor het spuitgietproces en het proces van handmatige assemblage van elektronische systemen zullen sterk verschillen in hun methodologieën, apparatuur, verfijning en reikwijdte. Dienovereenkomstig stellen fabrikanten hun eigen procesvalidatiebeleid en -procedures vast die het type producten en processen weerspiegelen. Proces validatie moet echter doorgaans voldoen aan belangrijke voorschriften en normen. Maar ook daarin is ruime keuze, wat tot verwarring in de terminologie tussen bedrijven leidt. De betekenis van met name de Operationele Qualificatie is binnen deze normen verschillend. In deze bijdrage wil ik de interpretatie van de Global Harmonization Task Force (GHTF, het tegenwoordige IMDRF) verduidelijken door ook begrippen uit de farma wereld toe te passen.

Een fundamenteel aspect is om met de validatie kennis te vergaren over de gevoeligheid van de processen voor procesvariabelen en om het bereik vast te stellen waarbinnen de overeenstemming van de producten met hun specificaties kan worden gewaarborgd. De uiterste proceslimieten zullen worden onderzocht om er zeker van te zijn dat ze resulteren in een product dat aan alle gedefinieerde vereisten voldoet onder alle te verwachten productieomstandigheden.

Het meten, verifiëren en documenteren van procesparameters tijdens routinematige productie- en procescontroles maakt het mogelijk om aanpassingen te maken op verschillende niveaus in het productieproces, waardoor fabrikanten de processen kunnen beheersen binnen een niveau waarbij “worst-case” condities worden vermeden. Procesvalidatie levert de informatie die nodig is om de methode en mate van procescontrole te kunnen vaststellen. De actieniveaus moeten worden geëvalueerd, vastgesteld en gedocumenteerd tijdens procesvalidatie om de robuustheid van het proces te bepalen en het vermogen om te voorkomen dat de “worst case-omstandigheden” worden benaderd.

GHTF/SG3/N99-10:2004 ” Quality Management Systems – Process Validation Guidance” definieert Operational Qualification (OQ) als ‘vaststelling door objectief bewijs van procesbeheersingslimieten en actieniveaus die resulteren in een product dat aan alle vooraf bepaalde eisen voldoet’. OQ kan worden gezien als de ontdekkingsfase in procesvalidatie, die onder andere gericht is op het verminderen van product- en bedrijfsrisico’s, inclusief het risico van afkeuring, terugroeping en uitval.

Een OQ wordt meestal bereikt in twee hoofdstappen:

  1. Identificatie van kritische procesparameters
  2. Het leveren van bewijs dat productie bij worst-case instellingen nog steeds zal resulteren in een product dat voldoet aan de specificaties.

De eerste stap, het identificeren van alle procesparameters is essentieel. Het niet identificeren van kritische parameters zal resulteren in onverklaarbare productvariatie en de opbrengst van het productieproces daarmee verlagen. Bij complexe processen worden procesparameters en materiaalkenmerken die van invloed zijn op de productkwaliteit makkelijk over het hoofd gezien. Op basis van goede wetenschappelijke onderbouwing worden alle variabelen geïdentificeerd die van invloed kunnen zijn op de effectiviteit van het proces. Een proces risicoanalyse (pFMEA) is een veelgebruikte methode om procesvariabelen te identificeren.

Ook het vermogen om de parameter te kunnen beheersen is belangrijk.

  • Een variabele parameter kan worden geregeld tijdens het productieproces, bijvoorbeeld door middel van de procesbesturingssystemen van de apparatuur.
  • Een gefixeerde parameter heeft een vaste waarde of instelling die niet kan worden geregeld tijdens het productieproces. De gefixeerde waarde is vooraf vastgesteld tijdens het procesontwerp.
  • Een afhankelijke parameter is een parameter waarvan de waarde wordt bepaald door één of meerdere variabele of gefixeerde parameters. Een afhankelijke parameter kan niet rechtstreeks worden geregeld, maar wordt wel beïnvloed door de regeling van de variabele waarden of verandering van gefixeerde parameters door middel van proceswijzigingen.

Het is zinvol om te bepalen of een parameter variabel, gefixeerd, of afhankelijk is. Een procesparameter met een gefixeerde instelling die niet kan worden geregeld met het besturingssysteem van de productiesystemen, is per definitie niet kritisch. Omgekeerd, een kritische parameter waarbij de onbeheerste variatie kan leiden tot productafwijkingen wil je kunnen regelen om productkwaliteit te garanderen. De mate waarin men slaagt om de productvariatie binnen de grenzen van de productspecificatie te beheersen bepaalt de mate waarin procescontrole noodzakelijk is.

Inzicht in het effect van elke parameter is noodzakelijk om een parameter als kritische procesparameter te bestempelen. Procesparameters worden bestempeld als kritisch op basis van de mate waarin zij kritische producteigenschappen (CQA) beïnvloeden. Is een CQA direct afhankelijk van de procesparameter, dan is het mogelijk een kritische procesparameter. Dat hangt af van de mate waarin de CQA wordt beïnvloed. Ontstaan productafwijkingen pas bij extreme instellingen die niet te verwachten zijn tijdens normale productomstandigheden, dan is de procesparameter niet kritisch. Let wel, de relatie tussen de CQA en de procesparameter hoeft niet lineair te zijn. De procesparameter kan bijvoorbeeld vanaf een bepaalde waarde limiterend zijn voor de effectiviteit van het proces, en dus pas vanaf die waarde de CQA beïnvloeden. Design of Experiment (DoE) is een veelgebruikt hulpmiddel om te identificeren welke procesparameters daadwerkelijk kritisch zijn.

Op basis van inzicht en verkregen kennis tijdens de DoE wordt het typische of normale werkbereik (NOR, Normal Operating Range) vastgesteld. Deze kan worden bepaald door

  • De limieten van het besturingssysteem
  • Het gespecificeerde tolerantiebereik voor de variabelen die beheerst kunnen worden
  • De specificaties van kritische materiaalkenmerken van materialen die worden verwerkt in het proces of die worden gebruikt voor het proces
  • De natuurlijke variatie in variabelen die niet kunnen worden beheerst.

Elke procesinstelling binnen de NOR moet een product opleveren dat voldoet aan specificatie. Het leveren van bewijs dat een product aan vooraf bepaalde eisen zal voldoen, vereist statistisch verantwoorde bemonsteringsplannen en geldige testmethoden. De juiste criteria voor productacceptatie zijn de sleutel tot een succesvolle validatie. Er moet adequate procesdocumentatie worden bewaard om dit aan te tonen. OQ-monsters worden minimaal geproduceerd met de uitersten van de vastgestelde proceslimieten. Maar omdat het niet kan worden gegarandeerd dat het proces altijd binnen de grenzen van de NOR wordt uitgevoerd, onderzoekt men voor de kwalificatie van het operationele proces vaak een iets ruimer bereik. Het bereik waarbinnen overeenstemming met productspecificaties wordt bewezen, wordt het bewezen acceptabele bereik (PAR; Proven Acceptable Range) genoemd.

Soms wordt ook onderzocht waar de Edge of Failure (EoF) zich bevind. Edge of Failure staat voor de extreme waarden van de procesparameter die kunnen leiden tot een ongewenste impact op het proces of product. Deze punten kunnen tijdens validatiestudies worden bepaald door de procesinstellingen te variëren totdat er een storing of een afwijking van productspecificatie optreedt.

NOR-PAR

De relatie tussen de PAR en NOR wordt getoond in bovenstaand figuur. De PAR-limieten worden bepaald door de minimale en maximale waarden die in de OQ voor de kritische procesparameter zijn gevalideerd, waarbij het product nog voldoet aan zijn kwaliteitskenmerken.

De NOR wordt bepaald door de procescontrolelimieten voor de betreffende parameter dat wordt aangetroffen in batchrecords.. Veel bedrijven stellen een strakker bereik vast voor productiecontrole. Tijdens de controle van de batchrecords wordt geverifieerd of het productieproces binnen de limieten van de NOR is verlopen. De volgende situaties zijn mogelijk

  • Het proces is verlopen binnen de NOR (groen): Het proces heeft een bekende acceptabele productkwaliteit opgeleverd. De partij kan worden vrijgegeven.
  • Het proces is verlopen binnen de PAR, maar buiten de NOR/alert limiet (geel): Het proces heeft een bekende acceptabele productkwaliteit opgeleverd. De partij kan worden vrijgegeven. In deze gevallen vereisen afwijkingen van een kritische procesparameter buiten de NOR een kwaliteitsonderzoek om te bevestigen dat de PAR niet is overschreden. Ook is een oorzaakanalyse noodzakelijk om herhaling van de procesafwijking te voorkomen. Zeker als dergelijke overschrijdingen vaker voorkomen. Correctief onderhoud kan verbetering van het proces opleveren.
  • Het proces is verlopen buiten de PAR/actielimiet, maar binnen de EoF, of bij onbekende EoF (rood): Het proces heeft een onbekende productkwaliteit opgeleverd. Onderzoek van de productkwaliteit is noodzakelijk om (een deel van) de partij te kunnen vrijgeven.
  • Het proces is buiten de EoF verlopen: het proces heeft bekende onaanvaardbare productkwaliteit opgeleverd. De partij kan niet worden vrijgeven.

Gerealiseerd moet worden dat bij een bepaalde instelwaarde, de daadwerkelijke waarde van deze procesvariabele een spreiding heeft rondom deze waarde. Vandaar is het ook noodzakelijk dat de PAR ruimer is dan de NOR, en wel zoveel ruimer, dan door de spreiding van de procesvariabele kan worden verantwoord.

Door een kennisruimte te definiëren die procesparameters en materiaalattributen relateert aan productkwaliteitsattributen, kunnen we een controlestrategie opstellen rond de meest kritische procesparameters. De OQ bepaalt of in-proces en eindproductinspectie noodzakelijk is, met welke steekproefgrootte. Procesbewaking is de voortdurende verificatie dat kritieke procesparameters onder controle blijven en de uitkomst van het testen van kritieke kwaliteitskenmerken blijven voorspellen. Procesbewaking biedt de voortdurende mogelijkheid om kritieke procesparameters te evalueren, om afwijkingen in materialen, apparatuur en faciliteiten die in de loop van de tijd kunnen ontstaan te detecteren.

Nadat met de OQ het procesvenster (de design space) is bepaald, wordt de productvariatie die nog binnen het beheerste proces resteert bepaalt met behulp van een proceskwalificatie (PQ). De PQ kwalificatieruns worden uitgevoerd bij nominale instellingen. Wel worden meerdere runs uitgevoerd om zowel de variatie binnen als tussen runs te kunnen vaststellen.

2 reacties leave one →
  1. pieter stas permalink
    1 februari 2022 10:47

    Hallo,

    Hoe wordt dit in de wereld van SaMD toegepast?

    Mvg,

    Pieter Stas
    Verstuurd vanaf mijn iPhone

    Like

    • 1 februari 2022 15:44

      Hoi Pieter,
      Het artikel gaat over de procesvalidatie, dus de validatie van het maakproces, niet over de validatie van het product. Voor SaMD, zie IEC 62304: Medical Device Software LifeCycle Processes of andere richtlijnen uitgegeven voor SaMD.

      Groeten, Jan

      Like

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s

Deze site gebruikt Akismet om spam te bestrijden. Ontdek hoe de data van je reactie verwerkt wordt.

%d bloggers liken dit: