Biologische veiligheid – meer dan alleen dierproeven

Fabrikanten van medische hulpmiddelen moeten de veiligheid van hun hulpmiddelen garanderen en potentiële risico’s minimaliseren. Deze risico’s omvatten ook risico’s veroorzaakt door:

• Chemicaliën die uit de materialen waaruit het medische hulpmiddel bestaat worden uitgeloogd en door het lichaam worden opgenomen;
• Implantaten die een afstotingsreactie veroorzaken;
• Materialen die een allergische reactie veroorzaken;
• Materialen die door het lichaam worden afgebroken of getransformeerd in strijd met de bedoeling van de fabrikant;
• Implantaten en materialen die niet naar wens in het lichaam worden ingebed;
• Procescontaminanten en residuen die na vervaardiging op het eindproduct zijn achtergebleven;
• Verpakkingsmaterialen.

We spreken hierbij van de biologische veiligheid van het hulpmiddel en de daarbij horende biologische risico’s. ISO 10993 definieert de term biologisch risico als volgt:

combinatie van de waarschijnlijkheid van schade aan de gezondheid als gevolg van bijwerkingen die verband houden met interacties met medische hulpmiddelen of materiële interacties, en de ernst van die schade

Biologische veiligheid is daarom het vrij zijn van onaanvaardbare biologische risico’s.

De definitie van de term “biocompatibiliteit” is iets cryptischer:

Het vermogen van een medisch hulpmiddel of materiaal om te presteren met een geschikte gastheerreactie in een specifieke toepassing

De meeste hulpmiddelen baseren hun werkzaamheid niet op het bewerkstelligen van een specifieke biologische reactie van het lichaam. De term geschikte gastheerreactie verwijst dan ook naar de afwezigheid van ongewenste gasheerreacties: bijwerkingen als irritatie, allergische reacties en andere afweerreacties. Regelgeving zoals de MDR vereist bewijs van de biologische veiligheid van alle materialen die direct of indirect in contact komen met patiënten of gebruikers. De bijbehorende eisen worden op verschillende plaatsen uitgelegd:

In bijlage I: Algemene veiligheids- en prestatie-eisen wordt de term biocompatibiliteit niet expliciet genoemd. In paragraaf 10.2 staat echter wel:

Hulpmiddelen moeten zodanig zijn ontworpen, vervaardigd en verpakt dat het risico dat contaminanten en residuen vormen voor de patiënt, gelet op het beoogde doeleind van het hulpmiddel, en voor degenen die bij het vervoer, de opslag en het gebruik van de hulpmiddelen betrokken zijn, tot een minimum wordt beperkt. Er moet in het bijzonder aandacht worden besteed aan weefsels die aan deze contaminanten en residuen worden blootgesteld, en aan de duur en de frequentie van de blootstelling.

In bijlage II: Technische documentatie paragraaf 6.1.b vereist de MDR dat fabrikanten informatie over alle tests documenteren, inclusief het

gedetailleerde informatie over het testontwerp, de volledige test- of studieprotocollen, de methoden voor gegevensanalyse, alsook de samenvattingen van de gegevens en de testconclusies met betrekking tot in het bijzonder:
— de biocompatibiliteit van het hulpmiddel waaronder de vaststelling van alle materialen waarmee de patiënt of gebruiker direct of indirect in aanraking komt;
— de fysische, chemische en microbiologische karakterisering; …

De MDR, bijlage II, paragraaf 6.1.b bevat ook voorschriften voor het geval dat de fabrikant geen tests uitvoert:

Indien geen nieuwe tests zijn uitgevoerd, dient in de documentatie de onderbouwing daarvan te zijn vermeld. Een voorbeeld van die onderbouwing zou kunnen zijn dat biocompatibiliteitstests op identieke materialen zijn uitgevoerd toen deze materialen werden verwerkt in een vroegere versie van het hulpmiddel die rechtmatig in de handel is gebracht of in gebruik is genomen;

Aangemelde instanties moeten de processen van een fabrikant controleren die zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat de fabrikant de meest recente wetenschappelijke kennis gebruikt, ook met betrekking tot de biocompatibiliteit van materialen. De meeste fabrikanten van medische hulpmiddelen gebruiken ISO 10993-1 als richtlijn voor het vaststellen van biocompatibiliteit. ISO 10993 stelt dat biocompatibiliteit kan worden aangetoond door middel van biologische testen. De norm specificeert eindpunten die nodig zijn voor de evaluatie van biologische veiligheid.

De norm beschrijft eindpunten in Tabel A.1 in Bijlage A. Aangemelde instanties willen bijna altijd resultaten zien van tests voor de eindpunten die in de tabel worden vermeld. Of in ieder geval een reden waarom deze tests zijn weggelaten/vervangen. Deze selectie van eindpunten is echter beschreven in het niet-normatieve deel van de norm en stemt niet volledig overeen met de normatieve specificaties. Sommige fabrikanten beweren op basis van deze tabel dat cytotoxiciteitstests voldoende zijn om de biologische veiligheid te garanderen of dat hulpmiddelen met zeer kort huid- of slijmvliescontact als niet-kritisch mogen worden beschouwd. Geen van beide meningen is juist en ze voldoen niet aan de hierboven beschreven MDR-vereisten. Volgens ISO 10993-1 (2018), Figuur 1 en ISO 10993-2 moeten materiaalkarakterisering worden uitgevoerd. De tabel moet dus niet zonder enige verantwoording worden gevolgd. Een risico gebaseerde analyse van reeds beschikbare gegevens moet de noodzaak voor aanvullend onderzoek aantonen.

Fabrikanten verzamelen allereerst alle beschikbare informatie over materiaalkarakterisering en biocompatibiliteit, bijvoorbeeld:

• Materiaalgegevensbladen en certificaten van alle stof- en materiaalsoorten, zoals additieven, weekmakers en kleurstoffen, en niet alleen de hoofdbestanddelen
• Voorlopers van het hulpmiddelen (geschiedenis)
• Gelijkwaardige of vergelijkbare hulpmiddelen

Door het gebruik van hoogwaardige grondstoffen kunnen vanaf het begin veel problemen worden voorkomen. Er kunnen bijvoorbeeld meer dan 200 verschillende extraheerbare stoffen zijn als polyurethaan (PUR) van slechte kwaliteit wordt gebruikt. Als daarentegen PUR van medische kwaliteit wordt gebruikt, mogen er geen uitloogbare stoffen zijn .

Fabrikanten moeten kritisch de betrouwbaarheid van de beschikbare informatie beoordelen en bijvoorbeeld de volgende aspecten verduidelijken:

• Testmethoden en parameters
• Producten en grondstoffen die zijn gebruikt om de resultaten te verkrijgen
• Overdraagbaarheid van de resultaten op het huidige ontwerp

ISO 10993 maakt duidelijk dat fabrikanten de biologische veiligheid gedurende de gehele levenscyclus van een medisch hulpmiddel moeten waarborgen. Dat betekent dat alle omstandigheden gedurende de vervaardiging en het gebruik moeten worden geëvalueerd, waaronder:

• Productiemiddelen en procesparameters
• Beoogd gebruik van het hulpmiddel
• Effecten als gevolg van reinigingsmiddelresten, productieresten, sterilisatie, verharding van de lijm, verdamping van oplosmiddelen, effecten door graveren, bedrukken, materiaalonzuiverheden door extrusie, onvoldoende polymerisatie, verpakkingscomponenten
• Interacties tussen de verschillende materialen waaruit het hulpmiddel bestaat of met materialen waarmee het hulpmiddel tijdens gebruik mee in contact komt;
• Veranderingen in de materialen tijdens de levenscyclus van het hulpmiddel.

Beschikbare informatie levert zelden alle informatie betreffende alle omstandigheden, wat leidt tot hiaten in de argumentatie. Met andere woorden, bovengenoemde gegevens zijn in de meeste gevallen onvoldoende om biocompatibiliteit volledig aan te tonen. Aanvullende biocompatibiliteitstesten zijn dan noodzakelijk. Maar door vooraf een risico gebaseerde evaluatie uit te voeren van reeds beschikbare informatie, kan de hoeveelheid onderzoek tot een minimum worden beperkt. Dit bespaart kosten. Regelgeving vereist daarnaast ook dat onnodig uitvoeren van dierexperimenteel onderzoek moet worden vermeden.

Er is veel ervaring voor nodig om een grens te kunnen stellen waarboven een materiaal niet als verdraagbaar kan worden beschouwd. Deze limiet is natuurlijk ook afhankelijk van de medische voordelen van het hulpmiddel. De meeste medische hulpmiddelen geven geen abnormale resultaten met betrekking tot toxiciteit en biocompatibiliteit. Voor hulpmiddelen met afwijkende resultaten kan echter worden gesteld dat in veel gevallen de afwijkingen kunnen worden verholpen door eenvoudige ontwerpaanpassingen of dat ze na een baten-risicoanalyse kunnen worden geaccepteerd.

Tijd om ISO 13485 te vereenvoudigen

Michael Schaefer publiceerde op 21 november op LinkedIn een interessant pleidooi om ISO 13485 te vereenvoudigen. Zijn argument is dat omdat in de meeste rechtsgebieden voortdurend strengere en gedetailleerdere regelgeving ontstaat, het belang van een gedetailleerde QMS-standaard voor medische hulpmiddelen afneemt. Vervolgens doet hij meerdere voorstellen om de eisen in ISO 13485 te vereenvoudigen, waarbij in korte clausules wordt gefocusseerd op wat het doel van elke marktdeelnemer in de medische hulpmiddelen markt zou moeten zijn: het leveren van een veilig en goed presterend product.

Ook ik ervaar in mijn dagelijkse praktijk dat ISO 13485 eerder een probleem kan vormen dan een steun:

• Aangemelde instanties richten zich tijdens hun audit op de uitvoering van de bedrijfsvoering in overeenstemming met de clausules in ISO 13485, maar verliezen daarbij de noodzaak voor de beheersen ten behoeve van het verbeteren van de prestatie en veiligheid van het medisch hulpmiddel uit het oog. Zo heb ik een procedure moeten schrijven voor het valideren van software voor een bedrijf dat alleen maar Common of the Shelf (COTS) software (office pakketten en CAD tekenpakken) gebruikt, waarbij de resultaten 100% worden gecontroleerd door document beheersingsprocedures en ontwerpverificatie en validatie. Nu heb ik zo’n procedure wel op de plank liggen die ik klakkeloos kan toepassen, immers, de procedure zou toch nooit worden toegepast; de tekst moet alleen de auditor van de aangemelde instantie tevreden houden.
• Als ik audits uitvoer tegen ISO 13485 merk ik dat ik sommige waarnemingen kan relateren aan meerdere clausules, waarbij andere waarnemingen geen vereiste kennen in de ISO norm. Het punt is dat de dubbele clausules met name de sturende en controlerende processen zijn (hoofdstuk 4, 5 en 8), terwijl ik vereisten mis in de beheersing van middelen en product realisatie (achtereenvolgens hoofdstuk 6 en 7).

Dus, net als Michael, ben ik wel voorstander van een herziening van ISO 13485, gericht op toegevoegde waarde van de norm, in plaats van de bureaucratische last.

Een eerste analyse, die gemaakt moet worden, is die van het regulerende landschap waarin de norm zijn positie inneemt. Verschillende regelgevers geven aan welke normen kunnen worden toegepast om overeenstemming met de wet- en regelgeving te bereiken. ISO 13485 is één van die zogenaamde geharmoniseerde of erkende normen. Recentelijk is amendement ISO 13485:2016 A11:2021 gepubliceerd waarin in de Z bijlagen wordt aangegeven met welke wettelijke eisen ISO 13485 overeenstemming kan worden bereikt. In het kort vereist de wet dat een fabrikant een geschikt kwaliteitssysteem vaststelt waarmee wordt gewaarborgd dat veilige hulpmiddelen op de markt worden gebracht, die voldoen aan de prestatiecriteria. Dus Michael heeft een punt als wordt aangekaart dat alle normatieve eisen die niet bijdragen aan dit doel in principe overbodig zijn.

Daarnaast is de norm een kwaliteitsmanagementsysteemnorm, die past in de historie van de ISO 9000 normen. Sterker nog, de norm is blijven hangen in de vorige opzet. De norm is niet aangepast aan de nieuwe High Level Structure waarin de overige kwaliteitsmanagementsysteemnomen zijn opgezet. Daarom moeten fabrikanten nog steeds een directievertegenwoordiger aanstellen. Omdat deze weer een andere rol heeft dan de door artikel 15 van de MDR vereiste voor de naleving van de regelgeving verantwoordelijke persoon wordt dit er organisatorisch niet eenvoudiger op. De High Level Structure stelt dat het management verantwoordelijk en aansprakelijk moet zijn voor het kwaliteitsmanagement, wat in de praktijk ook zo is. Of, als het niet zo is, dan helpt daar ook geen directievertegenwoordiger of voor de naleving van de regelgeving verantwoordelijke persoon aan. Ook het kwaliteitshandboek wordt nog steeds in ISO 13485 vereist. Hoeveel waarnemingen ik al niet van de aangemelde instantie heb gekregen ten aanzien van de bewoording in het kwaliteitshandboek. De woorden liggen nog steeds te verstoffen in de la waar het kwaliteitshandboek wordt bewaard. De High Level Structure vereist daarentegen een schriftelijke contextanalyse. Mijn ervaring is als dat deze op een zinvolle wijze wordt uitgevoerd, de contextanalyse veel meer toegevoegde waarde heeft dan het kwaliteitshandboek.

Een ander punt dat meespeelt bij de recentelijke ontwikkeling van ISO 13485 is dat de FDA de norm ziet als vervanger van hun wet 21 CFR 820 Quality System Regulation. Amerikanen zijn nog al van de regeltjes. Alles moet netjes worden voorgekauwd en voorgeschreven, zodat men alleen nog maar de regeltjes hoeft te volgen om tot het gewenste resultaat te komen (de Capitoolbestormers hebben het bewijs geleverd hoe goed dat werkt). 21 CFR 820 behandelt dezelfde onderwerpen als ISO 13485, maar heeft veel meer regeltjes. Dit staat haaks op het concept van contextanalyse. Vandaar dat het hem nog even niet ging worden met de High Level Structure. Wel is zo het Dossier van medisch hulpmiddel (4.2.3) geïntroduceerd, wat weer lekker voer vormt voor de aangemelde instantie. Het dossier moet namelijk worden geïnterpreteerd als de Device Master Record (21 CFR 820.181) aangevuld met een algemene beschrijving van het medisch hulpmiddel, zoals in de MDR bijlage II, 1.1. is vastgelegd. Maar veel fabrikanten die niet op de Amerikaanse markt zitten kennen de term Device Master Record helemaal niet, dus wordt de vereiste voor een Dossier van medisch hulpmiddel (4.2.3) niet begrepen. Daarnaast zijn de vereiste specificaties feitelijk ook de Ontwerp- en ontwikkelingsoutputs (7.3.4). Michael suggereert om 7.3.4 te verwijderen, maar ik zou 4.2.3 willen verwijderen.

Michael stelt voor om sectie 7.1 Planning van product realisatie te laten vervallen, omdat dit al wordt gedekt door sectie 7.3 Ontwerp en ontwikkeling. Daarbij gaat hij echter voorbij aan een andere historische context. ISO 13485 was oorspronkelijk opgesteld voor kwaliteitsmanagementsystemen van fabrikanten. Maar de daadwerkelijke vervaardiging werd meer en meer uitbesteed aan contract fabrikanten. Daarbij hadden de fabrikanten de behoefte dat deze toeleveranciers ook voldoen aan de eisen van ISO 13485. Maar toeleveranciers kunnen niet uit de voeten met sectie 7.3, zij hanteren sectie 7.1. Echter, deze uitbesteding wordt ook geregeld door de vereisten van 7.3.8 Overdracht van ontwerp en ontwikkeling. Ik zou 7.1 daarom opnemen in 7.3.8. Dan blijf je wel zitten met de verwijzing in 7.1 naar de norm voor risicomanagement: ISO 14971, die in 7.1 is opgenomen. Die verwijzing vond ik altijd al misplaatst en zou eerder in sectie 7.3.3 thuishoren, waar de verwijzing naar de usability norm: IEC 62366-1, al is opgenomen.

Michael heeft nog een radicaal voorstel: de vereisten voor CAPA uit de norm halen. Hij geeft zelf ook al aan dat hij niet gelooft dat dat gaat gebeuren. Lijkt mij ook niet wenselijk. Afhandeling afwijkende producten is wat anders dan verbetermaatregelen. Wel lijkt het mij noodzakelijk dat het systeem van verbeteringen beter wordt geïntegreerd met andere systemen, zoals risicomanagement. De gedachte dat preventieve maatregelen feitelijk risicobeperkende maatregelen zijn die voortkomen uit een risicoanalyse, zoals nu opgenomen in de High Level Structure, heeft het ook niet gehaald in ISO 13485. Dat terwijl ISO 13485 een risico gebaseerde benadering van kwaliteitsmanagement verwacht. Nu krijgen fabrikanten discussies met hun aangemelde instanties of ze de termen corrigerende en preventieve maatregelen goed toepassen. Leuke discussie, maar het gaat er uiteindelijk om dat alle noodzakelijk maatregelen zijn getroffen om te verzekeren dat elk product aan de eisen voor veiligheid en prestatie voldoet. Laten we ons liever bezighouden met die risico gebaseerde benadering, waarin verbetermanagement, PMS en directiebeoordeling met elkaar zijn geïntegreerd.

Als we het toch hebben over PMS en directiebeoordeling, Michael zegt dat sectie 8.4 Analyse van gegevens niet noodzakelijk is, omdat dat impliciet wordt vereist in PMS en directiebeoordeling. Sectie 8.4 is inderdaad een ramp. Je moet er zelfs een procedure voor hebben, war een onzin. Mijn argument dat dit de PMS en de directiebeoordelingsprocedure was werd niet geaccepteerd door de aangemelde instantie. Dus heb ik een procedure geschreven waarin ik heb beschreven dat Analyse van gegevens plaats vindt door middel van PMS en directiebeoordeling. Toen was de aangemelde instantie wel tevreden. Tjonge jonge, wat hebben we het kwaliteitsmanagementsysteem verbeterd met elkaar. Daarbij is het een illusie dat gegevens alleen worden geanalyseerd tijdens PMS en directiebeoordeling, wat dacht je van kwalificaties en validaties, alle monitoring activiteiten, etc. Sterker nog, Besluitvorming op basis van feiten is één van de acht kwaliteitsmanagementprincipes waarop de ISO normen zijn gebaseerd. Dat kun je niet vervatten in één procedure. Net als risico gebaseerd denken, moet dat een integraal onderdeel zijn van alle procedures.

Michael doet nog een aantal andere interessante voorstellen, de ene wat haalbaarder dan de ander. Dus bij deze als leestip.

FDA: Philips reageerde niet tijdig op problemen met slaapapneumachines

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft recentelijk de Philips Respironics Inc fabriek in de Verenigde Staten bezocht vanwege de terugroepactie van slaapapneumachines. De FDA heeft daarop een 28 pagina’s tellend FDA FORM 483 inspectierapport opgesteld met daarin 8 tekortkomingen. Het rapport laat zien dat Philips en zijn schuimleverancier er jarenlang van op de hoogte waren dat geluidsabsorberend schuim op polyesterbasis (PE-PUR) kon degraderen en mogelijk in de luchtweg van een apparaat kon komen, wat gezondheidsproblemen voor gebruikers zou veroorzaken.

De tekortkomingen betreffen onder meer: achterwege blijven van risicoanalyses en corrigerende en preventieve maatregelen naar aanleiding van klachten, gebrekkige ontwerpvalidatie, ontoereikende beoordeling van ontwerpwijziging, nalaten van schriftelijke melding aan de FDA van een correctie of verwijdering van de markt uitgevoerd om een risico voor de gezondheid te verminderen, onvoldoende procedures om ervoor te zorgen dat ingekochte materialen en diensten voldoen aan specifieke vereisten, en het niet evalueren en selecteren van potentiële adviseurs op basis van hun competentie.

De eerste 13 pagina’s beschrijven de observaties van de inspecteur van een ontoereikende risicoanalyse. In het rapport staat dat Philps Respironics geen onderzoek, evaluatie van gezondheidsrisico’s, risicoanalyse of ontwerpherziening heeft gestart toen het vernam dat een andere Philips-entiteit in 2015 een preventieve onderhoudsprocedure op Trilogy-beademingsproducten implementeerde na problemen met schuimdegradatie. De inspecteur trof ten minste 14 gevallen aan van april 2016 tot januari 2021 waarin het bedrijf “op de hoogte was van problemen en zorgen met betrekking tot mogelijke schuimdegradatie en/of uitstoot van vluchtige organische stoffen (VOS) met verschillende apparaten voor slaap- en ademhalingszorg.” Testen toonden aan dat het schuim dat in Trilogy-apparaten wordt gebruikt, onderhevig was aan degradatie bij blootstelling aan hoge vochtigheid en temperatuur. In 2019 faalde een DreamStation 1 CPAP- VOS-tests vanwege overmatige formaldehyde-emissies. In 2020 concludeerde men in een biologische risicobeoordeling naar aanleiding van klachten over afgebroken schuim in SystemOne-ventilatoren dat “de biologische en toxicologische risico’s van blootstelling aan afgebroken PE-PUR-schuim zorgwekkend zijn en dat de ernst van de schade cruciaal is met betrekking tot patiëntenpopulaties in de 30 kg als 70 kg klasse.”

Ondanks deze en andere waarschuwingen, zei de FDA-inspecteur, heeft Philips Respironics geen verdere ontwerpwijzigingen, corrigerende maatregelen of veldmaatregelen genomen of deze binnen een gepast tijdsbestek uitgevoerd.

Een ander apparaat dat niet onder de terugroepactie valt, een CPAP uit de A-serie met het schuim op siliconenbasis dat Philips gebruikt om teruggeroepen apparaten te repareren, slaagde niet in een VOS-test in augustus 2021. Een Philips-rapport waarschuwde dat pediatrische patiënten mogelijk zouden worden blootgesteld aan hogere concentraties van zorgwekkende stoffen (vanwege kankerverwekkende/mutagene eigenschappen). De FDA heeft echter het aantal en het soort chemicaliën dat werd geïdentificeerd in het rapport geredigeerd. De FDA zei dat Philips na de mislukte test geen evaluatie van gezondheidsrisico’s, risicoanalyse of ontwerpbeoordeling heeft gedocumenteerd, wat de FDA ertoe bracht Philips te verzoeken een onafhankelijk laboratorium in te huren om de veiligheid van het vervangende schuim te onderzoeken .

De FDA zei dat een beoordeling van consumentenklachten sinds 2008 bij Philips-binnengekomen meer dan 222.000 klachten omvatte met termen als verontreinigingen, deeltjes, schuim, puin, luchtweg en zwart. Meer dan 20.000 van de klachten tussen 2008 en 2017hadden betrekking op de Trilogy-apparaten. De inspecteur concludeert dat “Potentiële schuimdegradatie in Trilogy-beademingsapparaten is geen geïsoleerd incident” is, en dat Philips “ook geen gedetailleerde reden documenteert waarom het niet waarschijnlijk is dat er opnieuw schade zal optreden, zoals vereist door de instructies van uw Health Hazard Evaluation”.

De FDA vond e-mails tussen Philips en zijn leverancier van onbewerkt schuim waaruit bleek dat Philips in oktober 2015 op de hoogte was gesteld van problemen met schuimafbraak, problemen die de niet-geïdentificeerde leverancier in 2016 bevestigde. De inspecteur geeft aan dat er onvoldoende materiaalrisicoanalyses en kwalificaties zijn uitgevoerd om in de ontwerpfase problemen te voorkomen.

Philips Respironics erkende dat het in de jaren vóór 2021 een beperkte klachten met betrekking tot schuimdegradatie ontving, die van geval tot geval werden beoordeeld. Veiligheidsrisico’s met betrekking tot VOS’s begonnen pas recentelijk aan het licht te komen, waarbij de beoordeling van de testresultaten met gecertificeerde externe experts tot acties leidde. Philips lanceerde de terugroepactie afgelopen 14 juni.

Het inspectierapport is interessant leesvoer voor fabrikanten van medische hulpmiddelen. De problemen die bij Philips worden gemeld staan niet op zichzelf. Er zijn grote belangen bij het melden van incidenten en het initiëren van terugroepacties of andere veldmaatregelen. Fabrikanten wachten tot ze absolute zekerheid hebben over de ernst en de omvang van de klachten voordat noodzakelijke maatregelen worden genomen om de veiligheid van gebruikers te beschermen. Bij twijfel niets doen, in plaats van het voorzorgsprincipe toepassen. Natuurlijk is een storm in een glas water, zoals bijvoorbeeld de Terumo injectienaalden, niet wenselijk. Maar het negeren van problemen, zoals bij Essure, is vanuit het oogpunt van patiëntveiligheid helemaal onwenselijk. Ergens komt er het moment dat maatregelen onvermijdbaar zijn en verdere vragen oproepen en nog meer testen uitvoeren ethisch niet meer verantwoord zijn. Ook de bezorgdheid dat er een tekort aan vervangende en nieuwe apparaten op de markt zou kunnen ontstaan kan ertoe leiden dat een terugroepactie wordt gestart. Ik raad daarom fabrikanten aan om dit inspectierapport te lezen en zich vervolgens af te vragen of hun post-market surveillance systeem tot betere en tijdiger afhandeling van de problemen zou leiden.

Ondanks dat het erop lijkt dat Philips vrij traag was in het ondernemen van actie, moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. Philips kan nog reageren op de gerapporteerde tekortkomingen waarin zij aanvullende informatie kunnen aanbieden. Maar gezien de diepgang van de inspectie, de FDA inspecteerde Philips Respironics op 21 afzonderlijke dagen van 26 augustus tot en met 9 november, en het gedetailleerde inspectierapport, lijkt mij het onwaarschijnlijk dat Philips alle zorgen kan wegnemen.

De FDA beveelt patiënten niet aan te stoppen met het gebruik van apparaten die het reparatie- en vervangingsprogramma hebben doorlopen. De FDA zei dat het de testresultaten zal delen zodra ze beschikbaar zijn. Meer informatie voor patiënten is beschikbaar op de FDA site en de site van Philips. Raadpleeg uw arts of zorgverlener als u zorgen of vragen heeft omtrent de veiligheid van uw systeem.

Gepersonaliseerde medische hulpmiddelen – MDR regelgevingstrajecten

Recente technologische ontwikkelingen hebben het mogelijk gemaakt om efficiënt gepersonaliseerde medische hulpmiddelen te vervaardigen, afgestemd op de anatomo-fysiologische kenmerken of pathologische toestand van de patiënt. Misschien wel het meest opvallende voorbeeld van dergelijke ontwikkelingen is het 3D-printen van medische hulpmiddelen op basis van verschillende soorten medische patiëntbeelden. Deze productiemethode wordt steeds vaker gebruikt voor de productie van gepersonaliseerde hulpmiddelen. Omdat deze hulpmiddelen zijn gepersonaliseerd naar de behoeften van een bepaald individu – met andere woorden op maat gemaakt – wordt vaak aangenomen dat ze vanuit regelgevend oogpunt moeten worden beschouwd als op maat gemaakte hulpmiddelen. Hoewel dit in bepaalde gevallen waar kan zijn, is dat vaak niet het geval. De vraag of een hulpmiddel als op maat gemaakt kan worden beschouwd heeft belangrijke implicaties, aangezien fabrikanten van op maat gemaakte hulpmiddelen zijn vrijgesteld van veel van de verplichtingen voor fabrikanten vastgelegd in de Europese Medische Hulpmiddelen Verordening (MDR; (EU) 2017/745). Dit artikel is bedoeld om te verduidelijken wat gepersonaliseerde hulpmiddelen zijn, hoe op maat gemaakte hulpmiddelen worden onderscheiden van andere soorten gepersonaliseerde hulpmiddelen, en de implicaties voor de conformiteitsbeoordeling overeenkomstig de specifieke bijlagen van de MDR.

MDR 2017/745 (Art. 2 (3)) definieert een op maat gemaakt hulpmiddel

„hulpmiddel naar maat”: een hulpmiddel dat speciaal is vervaardigd volgens een schriftelijk voorschrift van eenieder die daartoe op grond van zijn beroepskwalificaties volgens het nationale recht is gemachtigd, welk voorschrift, onder zijn verantwoordelijkheid, specifieke ontwerpkenmerken geeft, en dat is bestemd om uitsluitend door een bepaalde patiënt te worden gebruikt om tegemoet te komen aan zijn individuele situatie en behoeften.

De definitie gaat echter verder om te specificeren dat zowel in massa geproduceerde hulpmiddelen die moeten worden aangepast om te voldoen aan de eisen van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, als hulpmiddelen die in massa geproduceerd zijn door middel van industriële fabricageprocessen in overeenstemming met een schriftelijk voorschrift van een bevoegde persoon, niet worden beschouwd als hulpmiddelen naar maat. De MDR geeft echter geen criteria voor wanneer de vervaardiging als massaproductie wordt beschouwd, noch wat specifieke ontwerpkenmerken zijn. Deze begrippen zijn daarom onderhevig aan interpretatie. Terwijl op maat gemaakte hulpmiddelen worden gedefinieerd en gereguleerd, maakt de MDR geen onderscheid met andere soorten gepersonaliseerde medische hulpmiddelen, en definieert het evenmin specifieke wettelijke vereisten hiervoor. Er is dus aanvullende informatie nodig. Het feit dat de MDCG een Q&A over op maat gemaakte, op de patiënt afgestemde en aanpasbare hulpmiddelen heeft gepubliceerd (MDCG 2021-3 Questions and Answers on Custom-Made Devices & considerations on Adaptable medical devices and Patient-matched medical devices March 2021), onderstreept dat de EC heeft erkend dat er behoefte is aan opheldering over deze kwestie.

Totdat de MDCG-richtlijn beschikbaar was, kon al inzicht worden verkregen uit de door het International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) gepubliceerde richtlijnen: definities voor gepersonaliseerde medische hulpmiddelen (IMDRF/PMD WG/N49 FINAL:2018) en gepersonaliseerde medische hulpmiddelen – regelgevingstrajecten (IMDRF/PMD WG/N58 FINAL:2020). Deze richtlijnen worden in de MDCG-richtlijn gerefereerd en kunnen hierdoor worden toegepast om overeenstemming met de MDR te bereiken.

De IMDRF richtlijnen definiëren gepersonaliseerde medische hulpmiddelen als elk hulpmiddel dat bedoeld is voor een bepaald individu en dat

• op maat kan worden gemaakt,
• op de patiënt kan worden afgestemd of
• kan worden aangepast,

Er worden voorbeelden gegeven voor elke categorie. De IMDRF/PMD WG/N55 richtlijn suggereert mogelijke regelgevingstrajecten om de prestaties en veiligheid van gepersonaliseerde hulpmiddelen die niet op maat zijn gemaakt, aan te tonen.

Op maat gemaakte medisch hulpmiddelen

De in de IMDRF richtlijn opgenomen definitie van een op maat gemaakt medisch hulpmiddel is vrijwel identiek aan de definitie in de MDR. Het verduidelijkt verder dat specifieke ontwerpkenmerken moeten worden begrepen als unieke ontwerpspecificaties die zijn gebaseerd op de specifieke anatomo-fysiologische kenmerken of pathologische omstandigheden van een patiënt, die niet door een fabrikant kunnen worden vastgesteld zonder betrokkenheid van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Er moet een schriftelijke aanvraag bij de fabrikant worden ingediend, waarin de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg verantwoordelijkheid neemt voor de hierin gespecificeerde patiënt specifieke ontwerpkenmerken. Daarnaast is de overdracht van patiëntafmetingen/geometrische parameters, zoals DICOM-bestanden van CT-scans van patiënten, door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg voorafgaand aan de productie van het hulpmiddel op zichzelf is onvoldoende om te kwalificeren als het geven van specifieke ontwerpkenmerken. Verder wordt bepaald dat medische hulpmiddelen die op de patiënt zijn afgestemd, aanpasbaar of in massaproductie zijn, niet als op maat gemaakt mogen worden beschouwd.

Op de patiënt afgestemde hulpmiddelen

De richtlijn definieert op de patiënt afgestemde hulpmiddelen als hulpmiddelen die zijn afgestemd op de anatomie van de patiënt op basis van een gespecificeerd, gevalideerd ontwerpbereik (bijv. minimale en maximale afmetingen, mechanische prestatielimieten en andere klinisch relevante factoren). Het hulpmiddel wordt vervaardigd op basis van schaling van de anatomo-fysiologische kenmerken of de pathologische toestand van de patiënt. Op de patiënt afgestemde hulpmiddelen worden ontworpen en geproduceerd onder de verantwoordelijkheid van een fabrikant, hoewel het ontwerp kan worden ontwikkeld in overleg met een bevoegde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Op de patiënt afgestemde hulpmiddelen worden typisch seriematig geproduceerd via een proces dat kan worden gevalideerd en gereproduceerd, en kan daarom als massaproductie worden beschouwd, ook al heeft het geen industriële omvang. De fabrikant van een op de patiënt-afgestemd hulpmiddel moet ervoor zorgen dat het hulpmiddel correct is geclassificeerd, en een geschikt regelgevend traject volgt overeenkomstig deze risicoclassificatie. Belangrijk is dat de regelgevingstrajecten die in de MDR voor op maat gemaakte hulpmiddelen zijn vastgelegd (bijlage XIII), niet van toepassing zijn op deze categorie gepersonaliseerde hulpmiddelen.

Aanpasbaar medisch hulpmiddel

Een aanpasbaar medisch hulpmiddel wordt gedefinieerd als een medisch hulpmiddel dat in massaproductie wordt gemaakt en vóór gebruik op het zorgpunt wordt aangepast, ingesteld of geassembleerd om te voldoen aan de specifieke anatomo-fysiologische kenmerken van een individuele patiënt. Een dergelijk hulpmiddel moet volgens de risicoclassificatie voldoen aan de gebruikelijke wettelijke vereisten voor markttoegang. Naast deze vereisten moeten fabrikanten van aanpasbare medische hulpmiddelen gevalideerde instructies verstrekken waarin wordt beschreven hoe het hulpmiddel op het zorgpunt moet worden aangepast, aangepast of gemonteerd.

Strategie voor naleving van de wet- en regelgeving volgens MDR en IVDR

Het hebben van een strategie voor naleving van de wet- en regelgeving is een nieuwe vereiste die wordt vermeld in de Europese verordening voor medische hulpmiddelen (MDR; (EU) 2017/745 ) en de Europese verordening voor in-vitrodiagnostiek (IVDR ; (EU) 2017/746). In artikel 10  lid 9 wordt de specifieke kwaliteitsmanagementsysteem vereisten gespecificeerd die nodig zijn voor fabrikanten. Onder deze vereisten is inbegrepen:

“een strategie voor de naleving van de wet- en regelgeving, inclusief de naleving van de conformiteitsbeoordelingsprocedures en de procedures voor het beheer van de wijzigingen van de hulpmiddelen die onder het systeem vallen;”

Artikel 10 geeft geen nadere details over de inhoud van deze strategie. In bijlage IX genaamd “Conformiteitsbeoordeling op basis van een kwaliteitsmanagementsysteem en van een beoordeling van technische documentatie” worden wel elementen genoemd die in de strategie voor naleving van de regelgeving kunnen worden opgenomen. Onder hoofdstuk 1 sectie 2.2.c “de procedures en technieken voor de monitoring, controle, validering en beheersing van het ontwerp van de hulpmiddelen, alsmede de desbetreffende documentatie met inbegrip van de gegevens en dossiers die uit deze procedures en technieken voortkomen.” staat als eerste vereiste de strategie voor naleving van wet- en  regelgeving. Hierbij wordt gespecificeerd dat de volgende processen zijn inbegrepen in deze strategie:

• identificatie van de desbetreffende wettelijke vereisten,
• kwalificatie,
• classificatie,
• behandeling van gelijkwaardigheid, en
• keuze en naleving van de conformiteitsbeoordelingsprocedures,.

Het is als eerste dus noodzakelijk om een duidelijk proces te hebben voor de identificatie van alle van toepassing zijnde wettelijke of regelgevende vereisten, inclusief het beheer van updates met betrekking tot deze vereisten. Doorgaans kan het bijwerken van wettelijke vereisten worden afgehandeld via een proces voor wijzigingscontrole, waarbij de evaluatie van de impact van de bijgewerkte regelgeving wordt geëvalueerd. Houd er rekening mee dat wettelijke vereisten onderwerpen omvatten die niet direct verband houden met medische hulpmiddelen, bijvoorbeeld AVG-vereisten, REACH- en ROHS-regelgeving, enz.

Voor alle toepasselijke regelgevende of wettelijke vereisten die zijn geïdentificeerd op basis van de vorige sectie, is het noodzakelijk om een duidelijk proces te hebben waarmee deze vereisten worden gedekt, hetzij via een specifieke procedure als onderdeel van het kwaliteitssysteem, hetzij via specifieke verificatie- en validatieactiviteiten voor het product of de vervaardiging ervan. De koppeling tussen de MDR/IVDR en de eigenschappen van het medisch hulpmiddel wordt over het algemeen vastgesteld in de checklijst voor de algemene veiligheids- en prestatie-eisen. Hierin worden ook de toegepaste normen, richtlijnen en gemeenschappelijk specificaties geïdentificeerd. De strategie moet dus ook beschrijven hoe deze externe documenten worden geïdentificeerd en hoe met wijzigingen in deze documenten wordt omgegaan.

De MDR/IVDR biedt een fabrikant de mogelijkheid om de technische documentatie, in het bijzonder het klinisch bewijs, gerelateerd aan een reeds op de markt gebracht gelijkwaardig hulpmiddel te gebruiken om de veiligheid en prestatie van een medisch hulpmiddel dat nog geen CE-markering heeft aan te tonen. In de strategie moet dus worden vastgelegd hoe gelijkwaardigheid wordt vastgesteld en toegepast. Het begrip gelijkwaardigheid is zeer goed beschreven in een richtlijn van de Medical Device Coordination Group: MDCG 20202-05.

Ten slotte zal de strategie voor naleving van wet- en regelgeving een proces voor de selectie van de te volgen conformiteitsbeoordelingsprocedure moeten omvatten. Deze keuze wordt in hoge mate bepaald door de risicoklasse van het hulpmiddel, vandaar dat classificatie ook als onderdeel van de strategie in de MDR wordt benoemd.

De strategie voor naleving van de regelgeving wordt vervolgens gekoppeld aan enkele andere belangrijke documentatie van het kwaliteitssysteem, zoals klinische evaluatie, post-market surveillance, ontwerp en ontwikkeling, en de procedures voor het samenstellen van de technische dossier ten behoeve van de conformiteitsbeoordeling om de CE-markering te verkrijgen.

Naast de in de MDR benoemde elementen zal de strategie voor naleving van de wet- en regelgeving ook de verantwoordelijkheden moeten benoemen, waaronder:

• de uitvoeringsvereisten voor de persoon die verantwoordelijk is voor de naleving van de regelgeving;
• de relaties met andere marktdeelnemers in de toeleveringsketen, de leveranciers, de distributeur, en voor buiten de EU gevestigde fabrikanten: de gemachtigde vertegenwoordiger, en de importeur;
• de communiceren met uw bevoegde autoriteit en aangemelde instantie.

In de MDR/IVDR wordt niet specifiek vereist dat deze strategie schriftelijk moet worden vastgelegd, maar aangemelde instanties kennende, zal hier zeker om worden gevraagd. In plaats van een afzonderlijk op te stellen document kun je verwijzen naar verschillende documenten, die samen de strategie beschrijven. Zorg er dan wel voor dat je deze document kunt benoemen als om de strategie wordt gevraagd. Een andere optie is om de strategie op te nemen in het kwaliteitshandboek.

Het resultaat van de strategie leidt tot een regelgevingsplan per product of productgroep vast te stellen. Dit tactisch plan kan worden beschreven als onderdeel van het projectplan voor ontwerp en ontwikkeling.

Overzicht verplichte MDR documenten

De Europese Medische Hulpmiddelen Verordening (2017/745 (EU)) vereist enige documentatie heeft om medische hulpmiddelen in de Europese Unie te kunnen distribueren. Dus het is handig om precies te weten wat de verordening vereist. Hieronder vindt u een lijst van deze verplichte informatie, en waar deze wordt vermeld in de EU MDR.

Let wel op dat verschillende verplichte documenten en registraties uit meerdere elementen kunnen bestaan, bijvoorbeeld de aangegeven elementen van de technische documentatie. Lees de gerefereerde delen van de MDR dus goed door om de verplichte inhoud te achterhalen. Aan de andere kant kunnen documenten soms worden samengevoegd, zoals het Plan voor Post-Market Surveillance en het Post-Market Clinical Follow-up Plan.

Categorie	Verplichte documenten en registraties	Referentie
Technische documentatie	• Beschrijving en specificatie van het hulpmiddel, met inbegrip van varianten en toebehoren • Door de fabrikant te verstrekken informatie • Gegevens over ontwerp en vervaardiging • Algemene veiligheids- en prestatie-eisen • Baten-risicoanalyse en risicomanagement • Productverificatie en productvalidering	Bijlage II
	• Specifieke informatie voor implanteerbare hulpmiddelen van klasse III en actieve hulpmiddelen van klasse IIb bedoeld voor het toedienen of verwijderen van medicinale stoffen volgens regel 12 om de noodzaak van een CECP-proces te bepalen	MDCG 2019-3
	• Technische documentatie betreffende de post-market surveillance	Bijlage III
Systeem voor unieke hulpmiddelidentificatie	• Lijst van alle UDI’s	Artikel 27, lid 7
Post-Market Surveillance	• Plan voor Post-Market Surveillance	Artikel 84
	• Verslag over Post-Market Surveillance of Periodiek veiligheidsverslag	Artikel 85; Artikel 86
	• Post-Market Clinical Follow-up plan	Bijlage XIV, deel B, lid 6; MDCG 2020-7
	• Post-Market Clinical Follow-up evaluatieverslag	Artikel 61, lid 11; Bijlage XIV, deel B; MDCG 2020-8
	• Samenvatting van de veiligheids- en klinische prestaties	Artikel 32; MDCG 2019-9
Vigilantie	• Rapportage over ernstige incidenten en field safety corrective actions • Periodieke samenvattende verslagen	Artikel 87; Artikel 89
	• Rapporten van trends	Artikel 88
Klinische evaluatie	• Klinische evaluatieplan • Klinisch ontwikkelplan	Bijlage XIV, Deel A, Lid 1
	Klinische gegevens • Klinische onderzoeksgegevens • Wetenschappelijke literatuur • Andere klinische ervaringen • PMS informatie	Artikel 1, lid 48
	• Verslag van de klinische evaluatie	Artikel 61, lid 12; Bijlage XIV, deel A, lid 4
Klinische onderzoeken	• Geïnformeerde toestemming	Artikel 63
	Documentatie betreffende de aanvraag voor klinisch onderzoek • Aanvraagformulier • Onderzoekersdossier • Plan voor klinisch onderzoek • Andere informatie • Verklaring dat alle voorzorgsmaatregelen zijn genomen om de gezondheid en de veiligheid van de proefpersoon te beschermen • Kopie van het advies van de betrokken ethische commissie(s) • Verzekeringspolis • Patiëntinformatieblad • Regels voor de bescherming en geheimhouding van persoonsgegevens	Bijlage XV, hoofdstuk II; Artikel 72; MDCG 2021-8
	• Verslaglegging over ongewenste voorvallen	Artikel 80; MDCG 2020-10/2
	• Overeenkomst dat ernstige ongewenste voorvallen of enig ander in artikel 80, lid 2, bedoeld voorval tijdig door de onderzoekers aan opdrachtgever worden gemeld	Bijlage XV, hoofdstuk III, lid 2
	• Bewijsmateriaal dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met goede klinische praktijken, bijvoorbeeld door interne of externe inspectie	Bijlage XV, hoofdstuk III, lid 6
	• Verslag over het klinische onderzoek • Samenvatting van het klinisch onderzoek in bewoordingen die voor de beoogde gebruiker gemakkelijk te begrijpen zijn	Artikel 77, lid 5; Bijlage XV, hoofdstuk I, lid 2.8; Bijlage XV, hoofdstuk III, lid 7
Risicomanagement	• Risicomanagementplan • Risicomanagement documentatie	Bijlage I, hoofdstuk I
Conformiteitsbeoordeling op basis van een kwaliteitsmanagementsysteem en van een beoordeling van technische documentatie	• Aanvraag tot beoordeling van zijn kwaliteitsmanagementsysteem • Kwaliteitshandboek, schriftelijke beleidslijnen en procedures, zoals kwaliteitsprogramma’s, -plannen, en -registraties	Bijlage IX
	• EU-conformiteitsverklaring	Artikel 19 Bijlage IV
	Procedures en technieken bestrijken specifiek • Strategie voor naleving van de regelgeving • Checklist algemene eisen voor veiligheid en prestatie • Systeem voor Post-Market surveillance • Systeem voor klinische evaluatie • Systeem voor ontwerp en ontwikkeling • Procedure voor beheer van in EUDAMED beheerde gegevens • Systeem voor productrealisatie, met inbegrip van planning, ontwerp, ontwikkeling, vervaardiging (in serieproductie) en dienstverlening (installatie en onderhoud) • Procedure voor het beheer van de middelen, waaronder selectie en controle van leveranciers en subcontractanten • Oplossingen voor het naleven van de toepasselijke specifieke vereisten inzake de informatie die samen met het hulpmiddel moet worden verstrekt, in het bijzonder de eisen van hoofdstuk III van bijlage I, • Procedures voor identificatie van het hulpmiddel die met betrekking tot elk fabricagestadium • Systeem voor het beheer van wijzigingen in het ontwerp of in het kwaliteitsmanagementsysteem, • technieken voor verificatie en kwaliteitsborging in het fabricagestadium, en met name de toe te passen processen en procedures, in het bijzonder voor sterilisatie • passende tests en proeven die vóór, tijdens en na de fabricage dienen te worden uitgevoerd	Bijlage IX Artikel 10
	De besluiten en (beoordelings-) verslagen van de in deze bijlage bedoelde aangemelde instantie.	Bijlage IX, hoofdstuk III, lid 7

Hoewel dit de documenten en registraties zijn die de EU MDR als verplicht heeft aangemerkt, is het belangrijk op te merken dat dit geen gedocumenteerde informatie bevat die nodig is voor de goede werking van uw kwaliteitsmanagementsysteem. Voor de lijst met informatie die vereist is voor een kwaliteitsmanagementsysteem  overeenkomstig ISO 13485:2016, zie deze Checklist van verplichte documentatie vereist door ISO 13485:2016.

Voor en nadelen van de risicomatrix

In de afgelopen jaren zijn risicomatrices, ofwel heatmaps, een zeer populair hulpmiddel voor het beheersen van risico’s geworden. Door meerdere opinieleiders op het gebied van risicomanagement worden ze bekritiseerd. Zij vinden de matrices op zijn best ‘misleidend’ en, in het ergste geval, ‘nutteloos’. Wat is er aan de hand met risicomatrices.

Zoals we allemaal weten, is een risico een gebeurtenis die al dan niet kan plaatsvinden en, als het toch gebeurt, een effect zal hebben op de doelstellingen. Het heeft daarom twee elementen:

• De kans dat het gebeurt
• De grootte van de impact als het gebeurt, ook wel ernst genoemd

Heatmaps plotten de kans dat er iets gebeurt tegen de grootte van de impact in een matrix. Elke as is opgesplitst in een aantal secties. Elke sectie krijgt een term. Onderzoek heeft uitgewezen dat alle senior managers de termen: laag , gemiddeld , hoog begrijpen en in oplopende volgorde kunnen plaatsen. Dit levert het raster op van 3×3. Maar een matrix van 3×3 is erg grof voor een goede besluitvorming. De 9 risicocategorieën passen gevoelsmatig niet bij wat nog wel en wat niet meer acceptabel is. Dat is dan weer een probleem voor de managers. Dus worden de assen opgedeeld in meer dan 3 termen. Bijvoorbeeld voor kans: nooit, zelden, onwaarschijnlijk, mogelijk, waarschijnlijk, vaak, zeker. Of wat dacht je van de volgende termen voor ernst: verwaarloosbaar, onbeduidend, matig, serieus, catastrofaal. Hoe meer secties, hoe onwaarschijnlijker het is dat iemand de termen voldoende begrijpt om het verschil tussen 2 secties te kunnen uitleggen. Sommige mensen beschouwen mogelijk als minder waarschijnlijk dan onwaarschijnlijk , maar de kans dat dit van invloed is op beslissingen over risicobeheer is zeldzaam. Dat is serieus ernstig. Ik hoop dat u het nog begrijpt.

Aan elke categorie wordt vaak een numerieke score toegekend. Er worden hele getallen gebruikt, beginnend bij 1 en oplopend voor elke categorie zoals bijvoorbeeld: Laag = 1, Gemiddeld = 2, Hoog = 3. De scores voor de kans en gevolg worden vervolgens gecombineerd om een risicoscore te krijgen voor elk vierkant in het raster. De twee opties zijn optellen en vermenigvuldigen. Beide worden gebruikt. Omdat het voor de risico gebaseerde besluitvorming niet uitmaakt welk systeem wordt gebruikt, wordt vermenigvuldiging aanbevolen. Het is iets ingewikkelder dan optellen, maar het is consistent met de algemene risicobeoordeling als: Risico = Kans x Gevolg. Maar het levert wel de suggestie op dat een risico met een lage kans (1) op ernstige gevolgen (3) hetzelfde risico (3) oplevert als een hoge kans (3) op geringe gevolgen (1). En ook dat dit risico geringer is dan een risico (4) met een gemiddelde kans (2) op een gemiddelde ernst (2). Met andere woorden de indeling van de as is een attributieve indeling en niet een variabele indeling langs een kwantitatieve as. Je kunt er niet mee rekenen. Sommige bedrijven lossen dit op door elke sectie een gewogen waarde mee te geven, bijvoorbeeld 1,2, 4, 7 en 10 bij een as verdeeld in 5 sectoren. Maar dat lost het probleem maar gedeeltelijk op.

En waarom is er geen ernst van -1 of zelfs -5. Waarom moet het gevolg altijd negatief zijn. Volgens ISO 31000 gaat het om de onwaarschijnlijkheid van de gevolgen, maar kunnen onverwachte situaties ook nieuwe mogelijkheden, kansen, bieden. Als je die laat liggen heb je in ieder geval weer een gemiste kans, die je weer op een schaal van toenemende negativiteit kunt scoren.

De keuze voor de sectie is vaak een inschatting en niet een keuze die wordt gemaakt op basis van meetbare feiten. Voor kans zou men de frequentie van voorkomen nog kunnen uitdrukken in het aantal keer per tijdseenheid of het aantal keer per aantal gefabriceerde producten, maar ook dat blijkt lastig. Als een tekortkoming voorkomt, dan komt het vaak voor bij alle producten in de aangedane productiepartij, dus partijgrootte speelt een rol. En als je niet oplet, dan ben je 3 partijen verder voordat je de fout ontdekt. Toch heb je maar met 1 oorzaak te maken, die maar 1 keer is voorgekomen. Per tijdseenheid is ook weer lastig, want als je een bepaald product een tijd niet maakt, dan is de daadwerkelijk kans op een fout in die periode nul (0). En als de verkoop plots enorm toeneemt, bijvoorbeeld omdat je mondmaskers fabriceert, dan wordt de kans op een fout per tijdseenheid groter, terwijl je niet meer beheersmaatregelen neemt. En dan nog. Als je inschat dat een fout maar 1 keer in de 2 jaar voor komt, hoe lang heb je dan nodig om je keuze te baseren op feiten. Daarnaast weten we dat beginnersfouten vooral, de term suggereert het al, in het begin voorkomen. Maar ook wordt men lakser in beheersmaatregelen die om discipline vragen, wat tot een toename in fouten leidt. De indeling zul je dus wel moeten maken op de bodem van de badkuip.

Een meetkundige indeling in ernst is zelden mogelijk. Bedrijfsrisico’s wil men nog wel eens indelen in faalkosten, maar wie kent de daadwerkelijke faalkosten van een fout. Heldere definities formuleren voor de secties langs de ernst as is vaak een enorme uitdaging.

Ten slotte, om in de matrix duidelijk te maken welke risico’s groter en welke kleiner zijn, wordt een kleurenschema toegepast. Het meest voorkomende kleurenschema is het rood, geel, groen systeem, bekend als de kleuren die worden gebruikt bij verkeerslichten. In tests begreep 93% van de managers rood = stoppen en 100% begreep groen = gaan . Dit lijkt goed nieuws. Het oranje gebied is iets problematischer. 23% van de ondervraagde managers was van mening dat oranje stoppen betekende, 47% van de managers geloofde dat het ging als je er niet op gepakt kunt worden , en 2% van de managers geloofde dat het, net als in het verkeer, gewoon gaan betekende, al dan niet met een extra dot gas. Dit wordt risicobereidheid (of omgekeerd, risicoaversie) genoemd en is een fundamenteel onderdeel van het gebruik van risico-informatie voor besluitvorming.

Maar is groen wel gaan. Binnen de groene categorie liggen zowel risico’s die met de laagste frequentie voorkomen, als risico’s die met een hogere (of zelfs de hoogste frequentie) voorkomen. Voor de laatste groep is misschien nog wel risicoreductie mogelijk, maar groen werkt als een rood stoplicht voor het nemen of zelfs overwegen van beheersmaatregelen. Zelfs voor het risico in de laagste kans sectie, zijn soms nog beheersmaatregelen mogelijk. De Europese medische hulpmiddelen verordening vereist dat wanneer er risico beperkende maatregelen mogelijk zijn, dat je deze ook moet nemen (ongeacht de kosten). Dus feitelijk bestaat groen helemaal niet, alleen maar geel: beoordelen of het risico zo laag als mogelijk is gereduceerd. Je moet daarbij wel de restrisico’s beoordelen, dus de risico’s nadat beheersmaatregelen getroffen zijn.

Ook de indeling van de matrix in rode, gele en groene vlakken is niet willekeurig, of zou dit niet moeten zijn. Weer even terug naar medische hulpmiddelen. Voor een medisch hulpmiddel als een pleister accepteer je niet dat er een levensbedreigende situatie ontstaat. Maar voor een medisch hulpmiddel dat wordt toegepast voor levensreddende behandeling (bijvoorbeeld een dotter canule) kan een levensbedreigende situatie waarvan de kans op voorkomen onwaarschijnlijk is toch worden geaccepteerd. Met andere woorden, risicoacceptatie hangt af van de baten van het product. Een fenomeen dat door sommigen moeilijk te bevatten is. Kijk maar hoe politici, en voor- en tegenstanders van vaccinatie met de risico’s van het vaccin of het Coronavirus omgaan.

Hetzelfde voorbeeld geeft ook aan dat besluitvorming op basis van feiten bij risicomanagement nagenoeg onmogelijk is. Is er voldoende onweerlegbaar bewijs om van een mening een feit te maken? Bronnen die elkaar tegenspreken. Hoe moet je een keuze maken tussen de kans onwaarschijnlijk of mogelijk als het waarschijnlijk is dat de gegevens onvolledig of onjuist zijn. Binnen bedrijven zorgt men er daarom voor dat het team dat de risicoanalyse uitvoert multidisciplinair is. De politiek heeft gekozen voor het OMT.

Veel risicoregisters worden uitgevoerd in Excel en opgeslagen op de pc van de risicomanager. Ze worden nog wel goedgekeurd door het management die al lang blij is met het eindoordeel dat geen verdere beheersmaatregelen nodig zijn. Hoe dan ook, de risicomanager is beter dan wie dan ook op de hoogte van de risico’s op elk gebied van het bedrijf. Jammer is alleen dat hij niet de strategische besluiten neemt waarbij de mogelijke risico’s in acht genomen moeten worden of zelfs maar daarbij aanwezig is. Risicomanagement is een verplicht nummertje om het ISO certificaat te behalen, maar heeft verder geen beleidsfunctie. Ook is de risicomanager niet de uitvoerende die dagelijks met de risico’s te maken krijgt. Weet een operator op de productievloer wat voor risico het bedrijf of de gebruiker van het product loopt als hij op een vrijdagmiddag het een keer niet zo nauw neemt met die onmogelijke werkinstructie. Het gaat toch nooit fout. Alleen de risicomanager weet dat dat eens in de 1000 keer wel het geval is. En omgekeerd, heeft hij er bij de risicoanalyse ook rekening mee gehouden hoe vaak het vrijdagmiddag is.

Als laatste dan nog het totaal aantal risico’s, of beter het totaal van de risicoscores, voor een betreffend product of bedrijfsproces. Een risicomatrix zegt hier helemaal niets over. Vergelijk het met het bouwen van een huis. Elke aannemer heeft in principe te maken met dezelfde risico’s. Maar de ene aannemer levert het huis met minder opleverpunten op dan de ander, omdat hij meer aan risicobeheersing doet dan de ander. Daarom kiezen wij ook altijd voor de goedkoopste aannemer en eist de politiek ook dat risicovolle projecten worden aanbesteed. Sommige bedrijven vermelden daarom in de matrix hoeveel risico’s per veld zijn geïdentificeerd. Maar daar is de heatmap oorspronkelijk niet voor bedoeld.

Je kunt nu eenmaal niet op alle slakken zout leggen. Die hoeveelheid zout is niet te bekostigen. Sommige bedrijven kijken alleen naar de top 10 (of top 5, of top wat dan ook) risico’s met de hoogste risicoscore. Wat maakt het dan nog uit of je 50 of 1000 risico’s hebt geïdentificeerd? Als je de belangrijkste maar te pakken hebt. Alles wat buiten de top 10 valt, is acceptabel toch? Wat zou het als je met het voorkomen van de top 10, 10% of slechts 0.5% van de totale som aan risicoscores hebt gereduceerd? En dan zit er nog een adder onder het gras, of eigenlijk een zwart zwaan. We benoemen alleen de risico’s die we kennen of die we logischerwijs kunnen verwachten. En waar hebben we uiteindelijk het meest last van: de dingen die we niet zagen aankomen. Hoe minder tijd je besteed aan de risicoanalyse en hoe minder disciplines er deelnemen aan de risicoanalyse, hoe waarschijnlijker het is dat je wordt getroffen door risico’s die je niet zag aankomen. De matrix biedt dus alleen maar schijnveiligheid.

Hoe je risicomanagement ook inricht, het blijft een gok of je voldoende aandacht hebt besteed aan alle risico’s. De risicomatrix kan best een handig hulpmiddel zijn, maar als je de context ervan onvoldoende begrijpt loop je het risico dat je kansen om fouten te voorkomen misloopt.

Het beoogde doel en de indicatie voor gebruik van medische hulpmiddelen

De formulering van het beoogde doel als onderdeel van de algemene beschrijving van het hulpmiddel is een kritisch aspect bij het opstellen van de technische documentatie.

De MDR definieert het beoogde doel in artikel 2, lid 12 als volgt:

“beoogd doeleinde”: het gebruik waarvoor een hulpmiddel is bestemd volgens de gegevens die door de fabrikant zijn verstrekt op het etiket, in de gebruiksaanwijzing, in reclame- of verkoopmateriaal of verklaringen en zoals dat door de fabrikant in de klinische evaluatie is gespecificeerd;

Het beoogde doel moet op een duidelijke, nauwkeurige en ondubbelzinnige manier worden geformuleerd. Fabrikanten moeten niet beschrijven waar het hulpmiddel voor kan worden gebruikt, maar exact beschrijven voor welk gebruik zij het medisch hulpmiddel bedoelt hebben: vandaar dat in de VS wordt gesproken wordt over het beoogde gebruik. Kleine verschillen in de bewoording kunnen een groot verschil maken voor de conformiteitsbeoordeling van het hulpmiddel. Er zijn vaak meerdere formulering nodig voordat de juiste gevonden wordt die geschikt is voor de marketing strategie en de strategie voor de conformiteitsbeoordeling.

De fabrikant van een medisch hulpmiddel is verantwoordelijk voor het definiëren van het beoogde doel van het hulpmiddel. Het is ook belangrijk om te benadrukken dat het beoogde doel consistent moet zijn in de gehele technische documentatie.

Het beoogde doel is allereerst de basis van de beslissing of een product een medisch hulpmiddel is, in overeenstemming met de definitie van medisch hulpmiddel in de verordening. Dat is vooral van belang bij combinatieproducten: medische hulpmiddelen met een geneesmiddel. Als de primaire werking een farmacologische of immunologische werking is, dan wordt het combinatie product als geneesmiddel beoordeeld. Is het geneesmiddel alleen ondersteunend aan de werking van het hulpmiddel, dan wordt het combinatie als medisch hulpmiddel beoordeeld.

De definitie van medisch hulpmiddel in artikel 1 lid 1geeft direct een goede aanwijzing voor het omschrijven van het beoogde doel: gebruik de termen die erin worden:

“medisch hulpmiddel”: een instrument, toestel of apparaat, software, implantaat, reagens, materiaal of ander artikel dat of die door de fabrikant is bestemd om alleen of in combinatie te worden gebruikt bij de mens voor een of meer van de volgende specifieke medische doeleinden:

• diagnose, preventie, monitoring, voorspelling, prognose, behandeling of verlichting van ziekte,
• diagnose, monitoring, behandeling, verlichting of compensatie van een letsel of een beperking,
• onderzoek naar of vervanging of wijziging van de anatomie of van een fysiologisch of pathologisch proces of een fysiologische of pathologische toestand,
• informatieverstrekking via in vitro-onderzoek van specimens afkomstig van het menselijk lichaam, waaronder orgaan-, bloed- en weefseldonaties,

waarbij de belangrijkste beoogde werking in of op het menselijk lichaam niet met farmacologische of immunologische middelen of door metabolisme wordt bereikt, maar wel door die middelen kan worden ondersteund.

De volgende producten worden eveneens aangemerkt als medische hulpmiddelen:

• hulpmiddelen voor de beheersing of ondersteuning van de bevruchting;
• producten die speciaal bestemd zijn voor het reinigen, ontsmetten of steriliseren van hulpmiddelen bedoeld in artikel 1, lid 4, en van die bedoeld in de eerste alinea van dit punt;

Valt het je op hoe vaak ‘bestemd’ en ‘beoogd’ in de definitie voorkomt.

Zelfs met alle mogelijke definities, zijn er enkele gevallen die zich nog steeds in de grijze gebieden van de regelgeving bevinden. De Europese Unie heeft wel een “Manual on Borderline and Classification in the Community – Regulatory Framework for Medical Devices” opgesteld. Dit is een document waarin advies wordt gegeven over sommige producten, zoals de grijze gebieden met geneesmiddelen, cosmetica, biociden, of de randgevallen bij hulpstukken. Deze handleiding regelmatig bijgewerkt, dus als je een product hebt die daarmee verband houden, bekijk dan altijd het laatste exemplaar op de website. Bekijk ook MEDDEV 2 1/1, die aanwijzingen geeft bij de definitie van medische hulpmiddelen. Let hierbij wel op dat dit document gebaseerd is op de oude medische hulpmiddelen richtlijn en hoognodig bijgewerkt moet worden voor de MDR.

Als we het beoogde doel kennen, kunnen we de productcodes bepalen, die op hun beurt de classificatie en het vereiste type conformiteitsbeoordeling dicteren (hetzelfde geldt ook voor de VS , Canada en in veel andere delen van de wereld). Het beoogde doel is de basis voor de toepassing van de MDR bijlage VIII classificatieregels voor het bepalen van de risicoklasse van het hulpmiddel, zoals beschreven in artikel 51. De classificatie bepaalt vervolgens de conformiteitsbeoordelingsroute voor het hulpmiddel, inclusief de hoeveelheid klinische gegevens die nodig is om conformiteit met de relevante veiligheids- en prestatie-eisen aan te tonen. Het beoogde doel moet daarom worden geformuleerd is samenspraak met een regelgeving of kwaliteitsdeskundige.

Maar de beschrijving van het beoogde doel moet vooral geschikt zijn voor de gebruikersgroep (medische beroepsbeoefenaar of patiënten), in de juiste medische taal. Het beoogde doel kan daarom het beste worden geformuleerd door iemand met ervaring met medisch schrijven. Artikel 7 van de MDR verbiedt het misleiden van de gebruiker of patiënt door functies aan het hulpmiddel toe te kennen of een verkeerde indruk te wekken met betrekking tot de behandeling of diagnose die het hulpmiddel niet heeft, of het niet onthullen van waarschijnlijke risico’s, en het suggereren van gebruik voor de andere toepassingen dan het gebruik dat is inbegrepen in het beoogde doel.

Het is belangrijk om te weten dat er onder MDR een duidelijk verband bestaat tussen het beoogde doel en de klinische evaluatie, die niet alleen wordt genoemd in artikel 2, lid 12, maar ook in artikel 61, lid 1:

De fabrikant specificeert en verantwoordt de omvang aan klinisch bewijs die nodig is om de conformiteit aan te tonen met de toepasselijke algemene veiligheids- en prestatie-eisen. Die hoeveelheid klinisch bewijs dient passend te zijn in het licht van de kenmerken van het hulpmiddel en zijn beoogde doeleind.

Het beoogde doel helpt bij het identificeren van de klinische gegevens die relevant zijn voor het hulpmiddel. Met MDR kan men klinische gegevens gebruiken die afkomstig zijn van klinische onderzoeken, andere onderzoeken en rapporten die zijn gepubliceerd in peer-reviewed wetenschappelijke literatuur over een hulpmiddel waarvan de gelijkwaardigheid met het betreffende hulpmiddel kan worden aangetoond. Als een fabrikant gelijkwaardigheid met een bestaand hulpmiddel claimt, is het beoogde doel een van de kenmerken waarmee rekening moet worden gehouden om gelijkwaardigheid aan te tonen.

Het beoogde doel moet worden ontwikkeld samen met twee andere verklaringen die deel uitmaken van de technische documentatie:

• een verklaring met daarin de informatie over de beoogde patiëntenpopulatie, medische aandoeningen, indicaties en contra-indicaties,
• en de informatie over de werkingsprincipes van het apparaat en het werkingsmechanisme, indien nodig wetenschappelijk aangetoond.

Volgens de MDCG 2020-6 ‘Regulation (EU) 2017/745: Clinical evidence needed for  medical devices previously CE marked under  Directives 93/42/EEC or 90/385/EEC – A guide for manufacturers and notified bodies verwijst ‘indicatie’, ‘indicatie voor gebruik’ naar de klinische aandoening die moet worden gediagnosticeerd, voorkomen, bewaakt, behandeld, verlicht, gecompenseerd, vervangen, gewijzigd of gecontroleerd door het medische hulpmiddel. Kortom, de redenen waarvoor, of de situaties waarin het specifieke hulpmiddel mag worden gebruikt. Het moet worden onderscheiden van ‘beoogd doel/beoogd gebruik’, dat het effect van een hulpmiddel beschrijft. De indicatie voor gebruik beschrijft wanneer het hulpmiddel mag worden gebruikt, het beoogde doel beschrijft waarvoor het mag worden gebruikt. Alle medische hulpmiddelen hebben een beoogd medisch doel, maar niet alle hulpmiddelen hebben een medische indicatie, bijvoorbeeld medische hulpmiddelen met een beoogd doel voor desinfectie of sterilisatie van hulpmiddelen. Ook zijn er hulpmiddelen die indirect klinische voordelen hebben; hulpmiddelen zoals voerdraden kunnen bijvoorbeeld andere medische hulpmiddelen helpen bij het bereiken van hun beoogde doel, zonder zelf een directe therapeutische of diagnostische functie te hebben. Medische hulpmiddelen zonder medisch doel is een nieuwigheid die door de MDR is geïntroduceerd. Bijlage XVI bevat een lijst van hulpmiddelen zonder medisch doel, die toch onder de verordening vallen. Die hulpmiddelen zijn qua werking en risicoprofiel vergelijkbaar met medische hulpmiddelen, ook al claimen de fabrikanten alleen niet-medische doeleinden (bijvoorbeeld esthetische doeleinden). Dan moet dat wel uit de formulering van het beoogde doel en de indicatie voor gebruik blijken.

De formulering van de indicatie moet zo duidelijk en eenvoudig mogelijk zijn om verschillende interpretaties uit te sluiten. De FDA specificeert in haar Guidance for Industry – General/Specific Intended Use een bruikbare beschrijving van verschillende specificiteitsniveaus voor de indicatie voor gebruik. Aangevuld met wat andere niveaus leidt dat tot het volgende:

Specificiteitsniveaus voor therapeutische (inclusief preventieve) medische hulpmiddelen:

• Identificatie van functie (bijvoorbeeld knippen)
• Identificatie van weefseltype (bijvoorbeeld zachte weefsels)
• Identificatie van een orgaansysteem (bijv. maagdarmkanaal) of
• Identificatie van een specifiek orgaan (bijv. lever)
• Identificatie van een bepaalde ziekte-entiteit (bijv. resectie van levermetastasen) of doelpopulatie
• Indicatie van een bepaalde fase in het verloop van de ziekte (bijv. het stadium van een tumor)
• Identificatie van een effect op de klinische uitkomst (bijv. het gebruik van een medisch hulpmiddel verbetert de snelheid van duurzame volledige remissies met chemotherapie)

Specificiteitsniveaus voor diagnostische medische hulpmiddelen:

• Identificatie of meting van een fysieke parameter (bijv. afbeelding, hartslag) of biochemische parameter (bijv. biomarker)
• Identificatie van een nieuwe of specifieke doelpopulatie (bijv. vrouwen, kinderen van een bepaalde leeftijdsgroep) of anatomische locatie (bijv. MR van de hersenen)
• Identificatie van het klinische gebruik van de meting (bijv. diagnose, screening)
• Identificatie van of implicatie van een effect op de klinische uitkomst (bijv. screening mammografie vermindert borstkankersterfte)

Er zijn een aantal redenen waarom fabrikanten een specifieke indicatie voor gebruik geven aan hun product in plaats van een meer algemeen geformuleerde indicatie die bijvoorbeeld wel door reeds op de markt gebrachte voorlopers wordt toegepast. In sommige gevallen kan nieuwe technologie ertoe leiden dat een hulpmiddel meer geschikt is voor één specifieke indicatie dan zijn voorloper, maar gelijkwaardig, of zelfs minder geschikt is voor de algemene indicatie. Het nieuwe hulpmiddel kan met de specifieke claim concurrerend de markt betreden voor de specifieke indicatie. Ook volgt de formulering van de indicatie voor gebruik de ontwikkeling van de medische praktijk. Wanneer de medische gemeenschap een specifieke bepaalde routinepraktijk aanneemt, willen fabrikanten die indicatie toepassen. Ook is een specifieke indicatie van belang voor aansprakelijkheids- en vergoedingsdoeleinden. Maar hierdoor kunnen wel nadelige consequenties zijn voor de risicoclassificatie van het hulpmiddel. Neem dit voorbeeld afkomstig van de FDA. Als we een scalpel op de markt brengen voor een algemene indicatie, het snijden van weefsel, dan is die scalpel klasse I. Als de scalpel wordt bestemd voor oogheelkundige chirurgie, netvlieschirurgie bijvoorbeeld, wordt precies scalpel klasse III ook al blijft het dezelfde scalpel.

De fabrikant moet ook eventuele beperkingen; de contra-indicaties (dwz waarvoor het medische hulpmiddel niet bedoeld is) expliciet vermelden.

Het beoogde doel beschrijft het beoogde medische gebruik – niet de specifieke product kenmerken of specificaties van een verwacht product. Deze worden beschreven in het werkingsmechanisme.

Ik hoop dat ik enige duidelijkheid heb gebracht in deze basale, maar kritische aspecten van de technische documentatie. Ik merk altijd weer dat als het beoogde doel en de indicatie voor gebruik goed zijn omschreven vallen daarna veel puzzelstukjes op hun plaats. Als ik je daarbij kan helpen laat het mij weten.

Waar moet de UDI op het medisch hulpmiddel worden geplaatst

Door de invoering van UDI kunnen zorgaanbieders UDI-gegevens gebruiken in hun inkoopsystemen, voorraadbeheersystemen, elektronische patiëntendossiers en implantaatregisters. Veel fabrikanten vragen zich af waar de unieke hulpmiddelen identificatie (UDI drager) op een medisch hulpmiddel moet worden geplaatst. De algemene regel is: op het product (direct marking), de primaire verpakking en elk hoger verpakkingsniveau, waarbij elk niveau zijn eigen UDI Device Indicator (UDI-DI) krijgt. Maar er zijn vele uitzonderingen denkbaar, zodat er altijd door de fabrikant moet worden beoordeeld wat de beste optie is. Hierbij een aantal veelvoorkomende situaties

We kunnen vaak meerdere verpakkingslagen onderscheiden voor een hulpmiddel. De eerste laag is de primaire laag. Daar waar de verpakking de steriele barrière vormt, wordt dit de steriele verpakking genoemd. Daar waar de verpakking zorgt voor de mechanische bescherming van het product, met name tijdens transport, dan wordt dit de beschermende verpakking genoemd. De beschermende verpakking kan zich zowel binnen als buiten de steriele barrière bevinden. Transportdozen (tertiaire verpakkingen) worden niet tot de productverpakking gerekend, en hoeven niet te worden voorzien van een UDI. Voor traceerbaarheid gaat het om de verkoop eenheden. Er is voor medische hulpmiddelen overigens geen eis voor traceerbaarheid van de aggregatie, dat wil zeggen dat van een hogere verpakkingslaag bekend is welke identificeerbare lagere niveaus hierin zijn verpakt. Om logistieke redenen kan het echter wel zinvol zijn, denk bijvoorbeeld maar eens aan een recall.

De reden waarom verschillende verpakkingsniveaus verschillende UDI-DI’s ontvangen is logisch vanuit het perspectief van de logistiek. Stel het medisch hulpmiddel wordt verkocht in verkoopeenheden die 1, 2 of 5 gebruikseenheden bevatten, dan wil het magazijn deze verkoopeenheden aan de hand van de UDI-DI kunnen onderscheiden. De UDI op het laagste niveau wordt de primaire UDI genoemd. Wanneer het hulpmiddel alleen in verpakkingen wordt verkocht waarin 1 product zit, dan kan de primaire UDI op elke laag worden gebruikt. Dit levert immers geen logistieke problemen op. Het product kan volledig worden getraceerd, ook al wordt het van een bepaalde verpakkingslaag ontdaan.

Gouden regel is dat de UDI aanwezig moet zijn op de eenheid van gebruik, en leesbaar moet zijn tijdens het gebruik. Herbruikbare hulpmiddelen kunnen lange tijd meegaan en meerdere malen worden gebruikt. Op herbruikbare hulpmiddelen moet daarom altijd een UDI (label of graveren) worden geplaatst en ook leesbaar blijven gedurende de levensduur van het product. Daarbij moet rekening worden gehouden met de gebruikscondities en de reinigingsprocedures. Er zijn enkele uitzonderingen voor directe markering van herbruikbare producten die met name worden ingegeven door technische onmogelijkheden zoals kleine producten. Hierbij prevaleert het gebruik van een UDI drager (machinaal leesbare UDI code) boven een uitgeschreven menselijk leesbare UDI. Als het hulpmiddel bedoelt is voor thuisgebruik moet een menselijk leesbare UDI zijn aangebracht op het hulpmiddel. Al hebben de meeste mensen de mogelijkheid om met hun mobiele telefoon de UDI dragers te scannen en te lezen, wordt dit door regelgeving nog niet als zekerheid gezien. Lees voor andere uitzondering de MDR en onderliggende richtlijnen.

Voor klasse I en IIa medische hulpmiddelen voor eenmalig gebruik en IVD medische hulpmiddelen van klasse A en klasse B die afzonderlijk zijn verpakt en geëtiketteerd, hoeft de UDI niet op de primaire verpakking te worden vermeld, maar moet deze op een hoger verpakkingsniveau worden vermeld, bijv. een doos met meerdere (afzonderlijk verpakte) hulpmiddelen. Denk bijvoorbeeld aan een doos met verpakte spuiten of injectienaalden. Als echter van de zorgverlener wordt verwacht dat hij geen toegang heeft tot het hogere niveau van de verpakking van het hulpmiddel, bijvoorbeeld in thuiszorgomgevingen, moet de UDI op de verpakking van het individuele hulpmiddel worden geplaatst.

Als het hulpmiddel bedoeld is voor eenmalig gebruik, en het hulpmiddel blijft tot het gebruik in zijn verpakking, dan hoeft het product zelf niet door middel van direct marking te worden voorzien van een UDI. Bijvoorbeeld, een implantaat in zijn steriele verpakking hoeft niet van een UDI te worden voorzien. Dan is wel zo handig, omdat het aanbrengen van een UDI op een implantaat vaak praktische problemen geeft, ook bij graveren.

Als de UDI op een lager verpakkingsniveau leesbaar is door de transparante verpakking van een hogere laag, dan hoeft de hogere laag geen UDI te hebben. Voorwaarde is dan wel dat er maar 1 product in de verpakking zit, of dat bij meerdere producten de producten allen eenzelfde UDI hebben (dat wil zeggen, ze behorende tot dezelfde partij, dus zowel dezelfde UDI-DI als dezelfde product identificatie (UDI-PI)). De leesbaarheid moet worden gegarandeerd, zowel de uitgeschreven menselijk leesbare deel [human readable interpretation (HRI)], als voor de machinaal leesbare UDI drager [Automated Identification for Data Capture (AIDC), bijvoorbeeld barcode of QR-code]. Dit zal dus moeten worden gevalideerd, ook gedurende het lange termijn stabiliteitsonderzoek.

Veel steriele hulpmiddelen worden verpakt in steriele zakjes. Deze zakjes worden verpakt in een kartonnen doosje, om ze makkelijk te kunnen hanteren in magazijnen: ze zijn stapelbaar waarbij de identificatie makkelijk leesbaar is vanaf de gestapelde doosjes. De doosjes worden vaak verwijderd en weggegooid op de behandellocatie. Alleen de in steriele zakjes verpakte producten liggen op de grijpvoorraad. Daarom is het vereist dat zowel het zakje als de doos een UDI-label dragen.

Voor hulpmiddelen uitsluitend bestemd zijn voor verkooppunten in de detailhandel, hoeft de UDI-PI in niet in de UDI drager op de verpakking van de verkoopeenheid te verschijnen.

Vaak wordt door fabrikanten gesteld dat de UDI niet per se hoeft te worden vermeld op een bepaalde laag, omdat de gegevens verwerkt in de UDI-PI al op het label staan. Maar er zijn juist eisen om deze informatie in de UDI-PI te verwerken, zodat ze in machinaal leesbare vorm op het etiket beschikbaar komen. Als een lotnummer, serienummer, software-identificatie of vervaldatum op het etiket staat, moet dit ook deel uitmaken van de UDI-PI. Als er ook een fabricagedatum op het etiket staat, hoeft deze niet in de UDI-PI te worden opgenomen. Als er alleen een fabricagedatum op het etiket staat, wordt deze gebruikt in de UDI-PI. Op deze manier kan de logistieke administratie in de leveringsketen gebruik maken van de UDI drager voor het foutloos overnemen van traceerbaarheidsinformatie betreffende het hulpmiddel.

Fabrikanten die hun hulpmiddelen al op de Amerikaanse markt plaatsen, zijn al verplicht om een UDI te gebruiken. Maar let daarbij wel op bij de verschillen tussen de FDA en de Europese regelgeving.

Kortom, veel bijzondere situaties. Maar er is altijd wel logica in te ontdekken, dus blijf als fabrikant je gezond boeren verstand gebruiken. Of schakel advies in.

Voor de naleving van de regelgeving verantwoordelijke persoon – interpretatie van artikel 15 van de MDR/IVDR

Met de introductie van de nieuwe verordeningen voor medische hulpmiddelen en in-vitro diagnostische hulpmiddelen is er een nieuwe rol in het leven geroepen voor fabrikanten: De persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving (in het Engels afgekort tot PRRC). Aangezien de datum van inwerkingtreding: 26 mei 2021, is gepasseerd hebben fabrikanten inmiddels een dergelijke persoon aangesteld. Aangemelde instanties controleren hierop tijdens hun jaarlijkse audit. Dus zorg dat je een aanstellingsbrief hebt voor de PRRC en kunt verdedigen hoe binnen jullie organisatie de rol van PRRC is ingevuld.

Wat betreft de rolinvulling kom ik verschillende interpretaties tegen. Eerst maar even wat de regelgeving de PRRC als verantwoordelijkheden meegeeft. Dit is wat de MDR erover zegt:

Artikel 15 lid 3. De persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving, is er ten minste verantwoordelijk voor dat wordt toegezien op het volgende:

1. voordat een hulpmiddel wordt vrijgegeven, wordt de conformiteit van de hulpmiddelen naar behoren gecontroleerd overeenkomstig het kwaliteitsmanagementsysteem in het kader waarvan de hulpmiddelen worden geproduceerd;
2. de technische documentatie en de EU-conformiteitsverklaring worden opgesteld en geactualiseerd;
3. de verplichtingen in verband met post-market surveillance overeenkomstig artikel 10, lid 10, worden nagekomen;
4. de verplichtingen in verband met het rapporteren van de artikelen 87 tot en met 91 worden nagekomen;
5. in het geval van hulpmiddelen voor onderzoek wordt de in punt 4.1 van hoofdstuk II van bijlage XV bedoelde verklaring verstrekt.

De crux is, wat betekent er ten minste verantwoordelijk voor dat wordt toegezien op… Het betekent in ieder geval niet dat de PRRC verantwoordelijk is voor het uitvoeren van deze activiteiten. Het is dus niet de manager die leiding geeft aan de afdeling die de gefabriceerde producten vrijgeeft, of aan de afdeling die de technische documentatie opstelt, of aan de safety officers die klachten verwerken en beoordeling of rapportage naar overheden noodzakelijk is. Er is er duidelijk voor gekozen om een andere invulling aan de PRRC te geven dan de rol van de Qualified Person binnen de farma industrie. In de eerste concept versies werd de functietitel Qualified Person (QP) nog toegepast. Maar om verwarring bij de rolinvulling te voorkomen heeft men een andere, maar wel minder bekkende, titel bedacht.

Een ander vergelijk dat regelmatig wordt gemaakt is met de directievertegenwoordiger zoals vereist door ISO 13485 5.5.2. Immers, tot de verantwoordelijkheden van de directievertegenwoordiger behoren:

1. zeker te stellen dat processen die nodig zijn voor het kwaliteitsmanagementsysteem worden gedocumenteerd;
2. te rapporteren aan de directie over de doeltreffendheid van het kwaliteitsmanagementsysteem en eventuele noodzaak voor verbetering;
3. zeker te stellen dat het bewustzijn van de van toepassing zijnde wettelijke eisen en eisen van het kwaliteitsmanagementsysteem binnen de organisatie wordt bevorderd.

Maar de aansprakelijkheid van de directievertegenwoordiger is beperkter dan die van de PRRC. Als blijkt dat een hulpmiddel op de markt is verschenen dat niet aan de gestelde eisen voor veiligheid en prestatie voldoet, dan kan een directievertegenwoordiger zeggen dat hij of zij het management heeft aangesproken over de tekortkomingen in de kwaliteitscontrole tijdens productie of de gebreken in het technisch bewijs van overeenstemming met de eisen voor veiligheid en prestatie. De PRRC is hier echter direct aansprakelijk voor. Hij of zij had door middel van toezicht moeten voorkomen dat een ondeugdelijk product op de markt geplaatst of beschikbaar gesteld zou worden.

Laten we terug gaan naar een belangrijke gebeurtenis die een grote rol heeft gespeeld bij het opstellen van de verordening: het PIP schandaal. Borstimplantatenfabrikant PIP werd geleid door een persoon die zich alles behalve verantwoordelijk voelde voor de naleving van regelgeving. Doelbewust overtrad hij wet- en regelgeving en bracht door gebruik te maken van niet medische siliconen onveilige producten op de markt, waarvan veel vrouwen de medische gevolgen hebben moeten ondervinden. De vraag die dan door de maatschappij wordt gesteld is hoe een dergelijke directeur zijn gang heeft kunnen gaan. Natuurlijk is er toezicht door een aangemelde instantie, maar dit toezicht kende en kent zijn beperkingen. De aangemelde instantie is niet permanent aanwezig in het bedrijf. Voor de directeur was het niet heel moeilijk om de aangemelde instantie om de tuin te leiden. Maar de vraag blijft: is er dan niemand binnen de organisatie die de directeur erop wijst dat hij de wet overtreed en patiënten in gevaar brengt. Misschien zijn die er geweest, maar een dergelijk persoon had niet de bevoegdheid om te voorkomen dat het product op de markt gebracht zou worden. Waarschijnlijk was de cultuur binnen het bedrijf ook zodanig, dat als je je baan wilt houden, je maar beter je mond kunt houden. Je bent er immers ook niet aansprakelijk voor. En dat laatste heeft de regelgever nu juist willen veranderen. Als er een tweede persoon aansprakelijk is voor het op de markt brengen van gevaarlijke producten, dan is de kans dat een frauduleuze directeur foutieve besluiten neemt. De tweede persoon zal zich niet willen laten meeslepen in de juridische gevolgen, zoals in het geval van PIP, de komende jaren in de gevangeniscel naast die van de directeur plaats nemen.

De PRRC is dus eigenlijk een intern verlengstuk van de aangemelde instantie. Er ligt een grote verantwoordelijkheid bij de PRRC, voorkomende uit een aansprakelijkheid. Om dat te ondersteunen vereisen de verordeningen dat

De persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving, mag in de organisatie van de fabrikant geen nadeel ondervinden met betrekking tot de behoorlijke uitvoering van zijn taken, ongeacht of hij werknemer van de organisatie is of niet.

Impliciet zegt dit ook een beetje dat de PRRC hooguit een onderdeel is van die directie van de fabrikant, maar niet de directeur die uiteindelijk alle besluitbevoegdheid heeft kan zijn. Ik was dan ook enigszins verbaasd dat een aangemelde instantie zelf kwam met het voorstel om de directeur tot PRRC te benoemen, omdat hij de enige in het bedrijf was die aan de competentie eisen voldeed. Er is geen concrete vereiste in de regelgeving die zegt dat dit niet mag, maar het gaat mijns inziens volledig voorbij aan de rol die de PRRC in het bedrijf moet spelen. Wat is ook de bedoeling van “geen nadeel mogen ondervinden” in de voorgestelde situatie, immers de directeur zou dan namelijk last van jezelf moeten hebben. Het is mij wel duidelijk dat de directeur van PIP weinig last heeft gehad van zichtzelf: gewetensbezwaren waren hem hoogstwaarschijnlijk vreemd. Maar er zijn ook grijze gebieden: directeuren staan vaak ook onder economische druk. Naleven van alle nieuwe vereisten in de MDR/IVDR maakt de financiële overlevingskans van sommige fabrikanten er bepaald niet beter op. Een olifantenpaadje bewandelen, omdat men denkt dat het wel kan, is dan snel genomen. Vandaar dat er ook strikte eisen worden gesteld aan de kennis en ervaring van de PRRC. De PRRC moet dan aangeven dat het olifantenpaadje toch echt niet de weg te gaan is, omdat er onaanvaardbare risico’s voor de gebruiker en de patiënt aan verbonden zijn. Als de PRRC door gebrek aan kennis en ervaring deze risico’s ook niet ziet, schieten we weinig op.

Als persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving, en dus mede verantwoordelijk voor een ondeugdelijk product op de markt, zal ik, om te voorkomen dat ik juridisch verantwoordelijk wordt gehouden, moeten kunnen aantonen dat ik in voldoende mate toezicht heb gehouden. Dat gaat mijn inziens veel verder dat de rol van directievertegenwoordiger: zorgen dat er een geschikt kwaliteitsmanagementsysteem staat. Maar als je de MDCG 2019-7 Guidance on Article 15 of the Medical Device Regulation (MDR) and in vitro Diagnostic Device Regulation (IVDR) regarding a ‘person responsible for regulatory compliance’ (PRRC) erop naslaat, dan lijkt het hier wel om te draaien. In een voorgaande blog heb ik hierover mijn verwondering geuit. Het lijkt alsof de MDCG adviseert dat de PRRC beoordeelt of de fabrikant de procedures in overeenstemming met de wet heeft opgesteld, minimaal voor de aangegeven verantwoordelijkheidsgebieden. Maar procedures zijn heel betrekkelijk. Ze bevatten niet alle details om in elke situatie te voorkomen dat er risico ontstaat. Daarnaast gaat er ook veel mis in de uitvoering van de procedures. De PRRC zal dus toezicht moeten houden op de dagelijkse praktijk. En dit toezicht moet passend zijn voor het risico van het product en het kwaliteitsmanagementsysteem van de fabrikant. Een multinationale fabrikant stelde dat aanwezigheid bij de directiebeoordeling voldoende was. Maar als een MKB bedrijf een externe PRRC inhuurt, dan moet de fabrikant “te allen tijde toegang hebben tot zo’n persoon”. Dat rijmt dus niet met elkaar. Blijkbaar bestaat het toezicht uit meer. Overigens, als een bedrijf meerdere (“legale”) fabrikanten heeft onder één moedermaatschappij, moet elk van deze zijn eigen PRRC aanwijzen. De leidraad specificeert niet of deze meerdere PRRC-functies niet kunnen worden gecombineerd in dezelfde persoon of verdeeld over dezelfde groep mensen als de fabrikanten een QMS delen of als dit wordt geïmplementeerd met kwaliteitsafspraken. Ik ga er echter vanuit dat dit mogelijk is.

De MDCG guidance verwijst naar de (nog op te stellen) begeleidingsdocumenten voor de benoemde verantwoordelijkheid gebieden voor specifieke rolinvulling binnen die gebieden. Als fabrikant zou ik dus ook naar de beschrijving van de verantwoordelijkheden in de procedures kijken en beoordelen of de PRRC een bepaalde verantwoordelijkheid in de procedure toebedeeld moet krijgen. Bijvoorbeeld:

• Het goedkeuren van het kwaliteitscontroleplan dat aangeeft dat er op basis van risicomanagement voldoende inspecties worden uitgevoerd tijdens het productieproces zodat er voldoende bewijs van overeenstemming is met specificatie en eisen voor veiligheid en prestatie.
• Deelnemen aan ontwerp reviewbijeenkomsten waaronder goedkeuring geven aan de overdracht van het ontwerp naar de operationele omgeving en het op de (Europese) markt brengen van een nieuw ontwerp.
• Goedkeuren van PMS plannen en PMS rapporten, Periodiek veiligheidsverslag (PSUR), Samenvatting van Veiligheids- en Klinische Prestaties (SSCP).
• Goedkeuren van klinische evaluatie plannen en rapporten
• Betrokkenheid bij het besluit tot field safety corrective action
• Het goedkeuren van vigilance trend analyses
• Goedkeuren van ontwerpwijzigingen

Wat ik merk is dat aangemelde instanties ook verwachten dat uit het kwaliteitsmanagementsysteem de rolinvulling van de PRRC blijkt. Dit mag worden beschreven in een functieomschrijving, maar het mag ook door de verantwoordelijkheden in de procedures vast te leggen. Voorlopig hebben ze hier nog geen tekortkoming op geschreven, maar ik heb wel verschillende duidelijke aanbevelingen gezien. Kortom, fabrikanten zullen per procedure moeten nadenken wel rol de PRRC te vervullen heeft. Hoe dit gebeurt kan per fabrikant verschillen en is afhankelijk van de risicoklasse van het product en de organisatie van de verantwoordelijkheden en taken binnen het bedrijf.

TEAM-PRRC is een Europese vereniging zonder winstoogmerk die is opgericht om haar leden te vertegenwoordigen op het niveau van de Europese Commissie en de Coördinatiegroep voor medische hulpmiddelen. De vereniging heeft tot doel inzicht te verwerven in en invloed uit te oefenen op de begeleiding die wordt ontwikkeld voor de PRRC-rol en om het begrip van de PRRC-verantwoordelijkheden te bevorderen. Aangezien de rol aanzienlijke verantwoordelijkheid en potentieel zware persoonlijke aansprakelijkheid met zich meebrengt, zal TEAM-PRRC zijn leden ondersteunen door de beschikbare begeleiding te analyseren en een grotere veiligheid van de PRRC-professionals zelf te bevorderen.

Het is ook verstandig om als PRRC de bijeenkomsten van RAPS Chapter Nederland te volgen