Spring naar inhoud

Post-Market klinische follow-up: wat je moet weten

5 mei 2019

medischehulpmiddelen

Post-market klinische follow-up (PMCF) is in de nieuwe EU medische hulpmiddelen verordening een relatief nieuwe vereiste voor de medische hulpmiddelensector. PMCF moet worden beschouwd als een continu proces van klinische evaluatie gedurende de periode dat een medisch hulpmiddel op de markt gebracht wordt. Er moet een PMCF-evaluatierapport worden gemaakt van alle PMCF-activiteiten en de informatie ervan moet worden gebruikt om het klinisch evaluatierapport gedurende de hele levensduur van het hulpmiddel bij te werken. Bij het uitvoeren van PMCF moet de fabrikant proactief klinische gegevens verzamelen en beoordelen, met het doel de veiligheid en de prestaties van het hulpmiddel te bevestigen, om de blijvende aanvaardbaarheid van de geïdentificeerde risico’s te waarborgen en om nieuwe risico’s te detecteren op basis van feitelijk bewijs. Volgens bijlage XIV, deel B moet voor elk medisch hulpmiddel (klasse I en hoger) de noodzaak voor PMCF-activiteiten worden vastgesteld en vastgelegd als onderdeel van de Post-Market Surveillance (PMS). Veel fabrikanten van medische hulpmiddelen hebben nog niet aan deze vereisten voldaan en we constateren vaak bij het uitvoeren van een MDR gap-analyse dat de PMS / PMCF-plannen (en dus rapporten) ofwel niet bestaan of grote tekortkomingen hebben met betrekking tot nieuwe MDR vereisten.

Er is een nieuwe veiligheidsrapportagevereiste voor alle hulpmiddelen (behalve klasse I): het periodieke veiligheidsverslag (Periodic Safety Update Report – PSUR). De PSUR is ten minste elk jaar vereist voor elk klasse III-hulpmiddel of implantaat van klasse IIb en ten minste om de twee jaar voor hulpmiddelen van klasse IIa en niet-implanteerbare hulpmiddelen van klasse IIb. Volgens de verordening moet de PSUR worden gebaseerd op de PMCF, dus in theorie zou een PMCF vereist zijn voor alle hulpmiddelen waarvoor een PSUR wordt vereist. In de verordening wordt echter wel vermeld dat sommige producten kunnen worden vrijgesteld van PMCF indien dit naar behoren wordt gemotiveerd. Maar wat naar behoren in de praktijk inhoudt, wordt in de MDR niet duidelijk. PMCF is sterk gekoppeld aan het productrisico. Dit is het grootst bij implantaten. Er is echter een hele groep implantaten van “welbekende technologieën” die volgens de MDR zijn vrijgesteld van klinisch onderzoek en dus vermoedelijk ook van PMCF. Dit zijn hechtingen, nietjes, tandvullingen, beugels, tandkronen, schroeven, wiggen, platen, draden, pennen, clips of connectoren waarvoor de klinische evaluatie is gebaseerd op voldoende klinische gegevens. Later, als door de Europese Commissie productspecifieke gemeenschappelijke specificaties (MDR artikel 61) zijn vastgesteld, kunnen meer producten worden vrijgesteld van klinisch onderzoek. De MDR zegt dat de Europese Commissie daarnaast gedelegeerde handelingen zal aannemen om de lijst in artikel 61 te wijzigen. We mogen hopen dat de Commissie hier optimaal gebruik van zal maken en deze lijst zal uitbreiden met meerdere producten waarvan de veiligheid en de prestaties uitgebreid zijn vastgesteld. Bedrijven kunnen hierop niet vooruitlopen omdat ze geen idee hebben van de timing wanneer de nieuwe lijst klaar zal zijn. Zonder richtlijnen of delegerende handelingen blijft het onduidelijk wanneer PMCF krachtens de MDR verplicht zal zijn. Dit is een probleem voor fabrikanten die nu hun PMCF moeten plannen en moeten beslissen of de kosten van de PMCF opwegen tegen de beoogde economische opbrengst, omdat ze bepaalde producten van de markt moeten halen vanwege de hogere nalevingskosten.

De vereiste voor PMCF onder MDR betekent ook niet noodzakelijkerwijs dat klinische onderzoek (studies) in alle gevallen nodig zullen zijn om klinische gegevens te verzamelen. Dat wordt momenteel wel als verplichting beschouwd vanwege de bewoording in de MEDDEV 2.7/1. rev 4, de meest recente MDD leidraad van de Europese Commissie over klinische evaluaties. Onder de MDR is de PMCF definitie veel breder en heeft betrekking op alle soorten klinische informatie, zoals technische informatie en openbaar beschikbare informatie bijvoorbeeld afkomstig van nationale implantaten registers, gesponsorde onderzoeken, en andere klinische onderzoeken uitgevoerd door derden en in klinische literatuur gepresenteerd. Het concept PMCF werd voor het eerst geïntroduceerd in het richtsnoer over post-market klinische follow-up studies MEDDEV 2.12 rev 2 en dit is de achtergrond voor de manier waarop het in de context van MEDDEV 2.7/1 werd geïntroduceerd.

Fabrikanten moeten zich er ook van bewust zijn dat duidelijkheid over het belangrijkste aspect ontbreekt; een uitleg wat “voldoende klinisch bewijs” is. Fabrikanten moeten hun producten opnieuw certificeren onder de MDR, waarbij ze “voldoende” klinisch bewijs moeten aanleveren ten behoeve van de conformiteitsbeoordeling door de aangemelde instantie. Bij bestaande medische hulpmiddelen die al heel lang op de markt zijn, is een CE-markering meestal gebaseerd op de historische marktprestaties en op gelijkwaardigheid met andere vergelijkbare hulpmiddelen. Het probleem is dat we niet weten wat “voldoende” klinisch bewijs vormt. De Klinische Onderzoeks- en Evaluatie werkgroep werkt aan een richtlijn om deze term te verklaren. Die kan niet snel genoeg klaar zijn. Tot die tijd moeten fabrikanten alle klinische gegevens over hun producten verzamelen en op basis van eigen criteria afwegen of ze voldoen aan de MDR-vereisten voor voldoende klinisch bewijs. Zodra ze dit hebben gedaan, moeten ze een PMCF plan vaststellen.

Een PMCF-onderzoek, gesponsord door de fabrikant, wordt veelal vereist voor een nieuw product dat CE-gemarkeerd is op basis van klinische gegevens van een gelijkwaardig (“equivalent”) hulpmiddel. Fabrikanten van reeds onder de MDD CE-gemarkeerde producten moeten zich ervan bewust zijn dat de klinische gegevens uit het PMCF-onderzoek in dergelijke gevallen van cruciaal belang zijn om ervoor te zorgen dat het product opnieuw kan worden gecertificeerd onder de MDR zonder verdere klinische gegevens. Dit is met name van kritisch belang voor klasse III- en IIb-producten, die mogelijk worden onderworpen aan de Raadplegingsprocedure voor de klinische evaluatie door de Medical Device Coordination Group (MDCG), een deskundigengroep die door de Europese Commissie is aangesteld (MDR artikel 54). De opzet van deze raadplegingsprocedure, en welke criteria zullen worden gehanteerd bij de beoordeling van nieuwe producten, zijn nog niet bekend. Er is een bijzonder dringende behoefte aan deze informatie omdat het ontwerpen, toestemming verkrijgen en uitvoeren van een klinische studie veel tijd in beslag neemt. Dit hele proces kan zes tot negen maanden duren.

MEDDEV 2.7/1. rev 4 omvat verder ongeveer 80% van de vereisten van de MDR voor het verzamelen van klinische gegevens. Hiermee lijkt het alsof er niet veel gedaan hoeft te worden als aan deze MEDDEV wordt voldaan, maar dat is maar schijn. De 80-20 regel gaat ook op voor deze situatie. Voor in-vitro diagnostische hulpmiddelen is er helemaal geen vergelijkbare richtlijn onder de huidige regelgeving. Het beste advies is dat fabrikanten de nieuwe voorschriften lezen, al hun klinische gegevens opnieuw bekijken en vervolgens eventuele hiaten identificeren.

Goedkeuringen van ethische commissies (EC’s) zijn vereist voor PMCF-onderzoeken, terwijl goedkeuringen door bevoegde instanties over het algemeen niet nodig zijn. Maar goedkeuringsprocedures zijn niet uniform in alle lidstaten van de Europese Unie, dus fabrikanten moeten deze vereisten per land bekijken. Gevallen waarin goedkeuring door de bevoegde autoriteit wel een vereiste wordt, zijn onder meer die onderzoeken met een CE-gemarkeerd hulpmiddel waarbij geplande studieafspraken afwijken van de klinische praktijk, zoals die met betrekking tot aanvullende invasieve of belastende procedures. Elk gepland off-label gebruik van een CE-gemarkeerd hulpmiddel vereist goedkeuring door de Bevoegde Autoriteit en deze kan het bestempelen van een dergelijke studie als PMCF-onderzoek diskwalificeren. Als een fabrikant gelooft dat er een markt is voor de off-label toepassing, dan moet het eerst pre-marktonderzoek doen om relevante klinische gegevens te verzamelen. Het detecteren van off-label gebruik wordt wel als een specifiek doel van PMCF vermeld.

Daarnaast is het belangrijk dat een onderzoek naar behoren is opgezet om de klinische informatie te verzamelen. Als het gaat om studies die door onderzoekers (artsen) zijn gesponsord, heeft de fabrikant of een door hem aangestelde sponsor geen controle over hoe het onderzoek wordt uitgevoerd en of het product off-label wordt gebruikt. Dergelijke onderzoeken zijn daarom risicovol voor de fabrikant, aangezien ze mogelijk niet leiden tot de juiste basis voor het genereren van bruikbare gegevens. Ik heb al gehoord van een aangemelde instantie die de gegevens van een door een onderzoeker gesponsord onderzoek weigerde omdat deze niet werd uitgevoerd in strikte overeenstemming met de internationale standaard voor klinisch onderzoek, ISO 14155.

Advertenties

EC legt uit welke UDI-informatie moet worden verstrekt voor Eudamed

5 mei 2019

medischehulpmiddelen

De Europese Commissie heeft afgelopen vrijdag drie documenten vrijgegeven,

De data dictionairy beschrijft in een Excel-spreadsheet welke gegevens aan Eudamed moeten worden verstrekt en wat kan worden uitgewisseld via een XML gegevensuitwisselingsproces.

De documenten komen in aanvulling op de twee documenten die de Medical Device Coordination Group (MDCG) heeft gepubliceerd waarin wordt uitgelegd hoe oudere hulpmiddelen zonder UDI in Eudamed kunnen worden geregistreerd (MDCG 2019-5) en hoe fabrikanten van medische hulpmiddelen tot november 2021 gegevenselementen in Eudamed kunnen registreren (MDCG 2019-4).

Een nieuwe versie van ISO 14155: wat te verwachten?

29 april 2019

normen

De nieuwe Europese Hulpmiddelen verordening besteedt een aantal artikelen aan goede klinische praktijken (GCP), evenals de huidige versie van MEDDEV 2.7 / 1. Ze refereren beide naar ISO 14155:2011 als GCP-standaard voor klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen. Maar de volgende, de derde editie is in de maak.

De concept versie bevat een aantal interessante toevoegingen, zoals meer aandacht voor de relatie tussen klinische studies, de risicomanagementprocedures en de productontwikkelingsfasen. De belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de vorige editie zijn toevoegingen van:

  • een samenvatting van de GCP-principes;
  • verwijzing naar de registratie van het klinisch onderzoek in een voor het publiek toegankelijke databank;
  • begeleiding met betrekking tot klinisch kwaliteitsmanagement;
  • risicogebaseerde monitoring;
  • richtlijnen voor statistische overwegingen;
  • richtlijnen voor ethische commissies;
  • verduidelijking van de toepasbaarheid in verschillende stadia van klinische ontwikkeling;
  • richtlijnen voor audits van klinisch onderzoek.

De nieuwe norm verduidelijkt de relatie tussen de verschillende soorten klinische studies en de productontwikkelingsfasen. De nieuwe versie van ISO 14155 omvat niet alleen pre-market klinisch onderzoek, maar ook de post-market klinische follow-up studies, zowel interventioneel als niet-interventioneel. De scope geeft aan dat de “principes uiteengezet in dit document ook van toepassing zijn op klinisch onderzoek na het in de handel brengen …”. In de definitie van het medisch hulpmiddel voor onderzoek (medisch hulpmiddel dat wordt beoordeeld op klinische prestaties, effectiviteit of veiligheid in een klinisch onderzoek) is toegevoegd dat “Dit omvat medische apparaten die al op de markt zijn en die binnen hun beoogde gebruik worden geëvalueerd in een post-market klinisch onderzoek (interventioneel of niet-interventioneel).”

Ook de toepasbaarheid van ISO 14155, zoals vermeld in bijlage I, geeft aan dat “Afhankelijk van de klinische ontwikkelingsfase en het type van het ontwerp voor klinisch onderzoek, de beginselen van deze standaard geheel of gedeeltelijk worden toegepast”, en significante afwijkingen moeten worden gedocumenteerd.

Dit alles dus in overeenstemming met de komende MDR, die in artikel 82 specificeert dat ook andere dan de reguliere klinische pre-market onderzoeken moeten voldoen aan de basisregels van GCP. Daar is nogal eens wat onduidelijkheid over, en het geloof dat klinisch onderzoek met CE-gemarkeerde hulpmiddelen niet aan de GCP regelgeving hoeft te voldoen, is uiterst hardnekkig.

Risicogebaseerde monitoring

Nieuw is het gedeelte over risicogebaseerde monitoring, in het hoofdstuk over het monitoringplan. Dit weer geheel in lijn met de wijziging van ICH E6 (R2). Risicogebaseerde monitoring laat meer ruimte voor een combinatie van on-site monitoringbezoek en bewaking op afstand. Heel anders dan de huidige versie, die alleen in “uitzonderlijke omstandigheden” bewaking op afstand mogelijk maakt, specificeert de huidige conceptversie dat “Gecentraliseerde monitoring is een externe evaluatie van geaccumuleerde gegevens en compliantie om extra monitoringmogelijkheden te bieden die de omvang en frequentie van on-site monitoring kunnen aanvullen of verminderen.”

Interessant in dit gedeelte is dat er ook specifieke aandacht is voor de (lokale) gegevensbeschermingsregels, die in het gedeelte over de geïnformeerde toestemming vrijwel volledig aan de orde komt. Maar blijkbaar was het nodig dit essentiële aspect van het verzamelen en beoordelen van klinische onderzoeksgegevens na de implementatie van de AVG in mei 2018 nog eens extra te benadrukken. Zoals gezegd, wordt vaak bij niet interventionele onderzoeken met CE-gemarkeerde hulpmiddelen geen geïnformeerde toestemming gevraagd om (medische) persoonsgegevens te delen met de fabrikant van het medisch hulpmiddel.

Risicomanagement

Eén van de meest uitdagende aspecten van een klinisch onderzoek betreft het verzamelen van veiligheidsgegevens en de voortdurende behoefte aan afstemming met andere afdelingen die betrokken zijn bij de beoordeling en follow-up van incidenten en productrisico’s. De nieuwe versie van ISO 14155 besteedt, refererend aan ISO 14971, extra aandacht aan de prestaties en updates van risicobeheeractiviteiten gedurende de volledige cyclus van een klinische studie (hoofdstuk 6.2 en de nieuwe bijlage H): “(Rest) risico(‘s) voor de studiedeelnemer als gevolg van het onderzoeksproduct en / of de klinische procedures vereist door het onderzoeksprotocol worden doorlopend gewogen ten opzichte van het potentiële voordeel …”.

Naleving van ISO 14971 wordt verder gespecificeerd met betrekking tot:

  • inschatten van de risico’s verbonden aan het onderzoeksproduct (het hulpmiddel) voorafgaand aan het ontwerp en de uitvoering van een klinisch onderzoek en
  • het uitvoeren van een uitgebreide risicobeoordeling als een niet-voorziene ernstige gebeurtenis de mogelijkheid van een onaanvaardbaar risico identificeert.

Met de nieuwe MDR is usability een wezenlijk onderdeel van risicomanagement geworden en daarmee is belangstelling ontstaan voor het onderzoeken van de bruikbaarheid van het hulpmiddel en zijn human interfaces in de klinische omgeving. Interessant in dit opzicht is de specifieke aandacht voor de training van gebruikers van medische hulpmiddelen; een belangrijk en vaak onderschat aspect van medische hulpmiddelen, dat bij de opzet van het klinisch onderzoek voortdurend om aandacht vraagt om de risico’s voor de betrokken studiedeelnemers te minimaliseren.

Statistische onderbouwing

Vergelijkbaar met wat we zagen met MEDDEV 2.7 / 1 Rev 4, is er veel meer aandacht voor de statistische onderbouwing van klinische onderzoeken; de statistische sectie in bijlage A (A7) is meer dan verdubbeld. Indicatie van het neigen naar een hoger niveau van evidence-based studies met een meer solide basis, die extra uitdagingen creëren voor observationele studies en minder ruimte laten voor verkennende studies.

Conclusie

Concluderend lijkt het erop dat we met de derde editie van ISO 14155 op weg zijn naar een volwassener GCP voor medische hulpmiddelen met een breder bereik en meer richtlijnen voor belangrijke aspecten zoals risicobeheer, monitoring en statistieken. De borging van de ethische aspecten van klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen benaderen daarmee steeds meer die van de geneesmiddelen. Een onderdeel waaraan tijdens de Implant Files terecht aandacht werd besteed. De tijden dat patiënten ongeïnformeerd worden blootgesteld aan innovatieve hulpmiddelen, waarvan de details betreffende de veiligheid en prestatie nog post-market worden onderzocht, lijken langzamerhand te eindigen.

FDA richtlijn voor rapporteren niet-klinische testresultaten in registratiedossiers

27 april 2019

medischehulpmiddelen

De Food and Drug Administration (FDA) heeft een richtlijn ontwikkeld om relevante informatie te beschrijven die moet worden opgenomen in samenvattingen van testrapporten, testprotocollen en complete testrapporten voor niet-klinische bench performance-testen die worden ingediend voor registratie doeleinden (premarket approval (PMA) applications, humanitarian device exemption (HDE) applications, premarket notification (510(k)) submissions, investigational device exemption (IDE) applications, and De Novo requests). Deze richtlijn is getiteld: Recommended Content and Format of Non-Clinical Bench Performance Testing Information in Premarket Submissions: Guidance for Industry and FDA Staff.

Ten behoeve van dit document worden niet-klinische bench performance-testen gedefinieerd als prestatietests, uitgevoerd door of namens een fabrikant van een medische hulpmiddel, die alle bankproeven omvatten en afhankelijk zijn van de specificaties van het daadwerkelijke hulpmiddel of hulpmiddeltype. Niet-klinische bench performance testen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • mechanische en biologische engineeringprestaties (zoals vermoeidheid, slijtage, treksterkte, compressie, barstdruk);
  • bankproeven met behulp van ex vivo, in vitro en in situ dierlijk of humaan weefsel;
  • en dierlijk karkas of menselijk kadaver testen.

Niet-klinische bench performance testen sluiten biocompatibiliteitsevaluatie, herverwerking of sterilisatie validatie, menselijke factoren, softwareverificatie en -validatie en computationele modellering uit, omdat relevante informatie over deze beoordelingen wordt beschreven in bijbehorende richtlijnen. Testrapporten voor klinische onderzoeken, dierstudies en onderzoeken die de prestatiekenmerken van in-vitro diagnostische hulpmiddelen evalueren, vallen ook buiten de reikwijdte van de richtlijn.

De FDA beveelt aan om samenvattingen van testrapporten binnen de hoofdtekst van de aanvraag op te nemen. De samenvatting zou het volgende moeten omvatten: de uitgevoerde test, doelstelling, testmethoden, vooraf gedefinieerde acceptatiecriteria (indien van toepassing), een resultaatsamenvatting, discussie / conclusies, locatie van de complete testrapporten en een optionele samenvattende tabel.

Wat de volledige testverslagen betreft, wordt in de richtlijn vermeld dat deze als een bijlage bij de hoofdtekst van de inzending moeten worden gevoegd. Een volledig testrapport betekent het geheel van de testdocumentatie die voor een studie is ingediend. Dit kan uit meerdere documenten bestaan. Het volledige rapport zou onder andere informatie bevatten over de steekproefgrootte en -selectie, het data-analyseplan en protocolafwijkingen.

De richtlijn beschrijft het type informatie dat in elk van deze secties moet worden opgenomen. Testresultaten moeten bijvoorbeeld alle individuele resultaten bevatten van een test, een statistische samenvatting van deze resultaten (bijv. minimum, maximum, gemiddelde en standaarddeviatie), een gegevensanalyse en een bespreking van eventuele protocolafwijkingen.

Bij het rapporteren van banktesten moeten engineers bij hun rapportage al rekening houden met de rapportage eisen vanuit de registratie regelgeving. In de sectie ‘beschrijving van testmethoden en -procedures’ stelt de FDA voor om te verklaren of het hulpmiddel de definitieve versie van het product is of, als het niet de definitieve versie van het product is, uit te leggen waarom de geteste eenheid het definitieve hulpmiddel vertegenwoordigt. Ten eerste maken niet-klinische bench-tests over het algemeen deel uit van ontwerpverificatie, niet van validatie, en daarom kunnen tests worden uitgevoerd op prototype-eenheden, die enigszins van het eindproduct kunnen verschillen. Ten tweede, op het moment dat engineers een banktest uitvoeren, weten ze misschien niet of het identiek is aan het eindproduct waarvoor de registratie wordt aangevraagd. Het is begrijpelijk dat de FDA deze informatie wil hebben, omdat dit belangrijke informatie is als onderdeel van de beoordeling, maar het lijkt vreemd om te suggereren dat deze informatie in het volledige testverslag moet verschijnen. Het is logischer om dit in het samenvattend verslag op te nemen.

De eerder gepubliceerde ontwerprichtlijn suggereerde nog dat in de conclusie van elk volledig testverslag moet worden uitgelegd hoe de test wezenlijke gelijkwaardigheid ondersteunt (bijvoorbeeld in het geval van een indiening van 510 (k)). Ook dat is een onmogelijkheid voor engineers. De verbinding tussen een engineeringtest en een geplande 510 (k) inzending is misschien niet bekend bij de engineer die het testrapport schrijft. De conclusie bespreekt gewoonlijk hoe de test de ontwerpverificatieactiviteiten ondersteunt, omdat dat het doel van de test is. De FDA heeft kritiek op dit punt wel verwerkt in de definitieve richtlijn. De conclusie over hoe de testen een substantiële gelijkwaardigheid ondersteunen mag worden beschreven in het samenvattend rapport, of zelfs in een ander onderdeel van het registratiedossier.

In mijn ervaring weerspiegelt de richtlijn de inhoud van testrapporten die ik heb gezien van bedrijven met goede systemen voor ontwerpverificatie. Voor sommige kleinere bedrijven en voor bedrijven die niet voldoen aan de FDA-regelgeving kunnen deze aanwijzingen nuttig zijn bij het maken van een modelindeling voor de testrapporten en ervoor zorgen dat de inhoud van de testrapporten voldoet aan registratie-eisen, ook van andere autoriteiten.

GMDN is voor het eerst vrij beschikbaar

20 april 2019

medischehulpmiddelen

Op 1 april heeft het GMDN-bureau dat verantwoordelijk is voor de Global Medical Device Nomenclature (GMDN) aangekondigd dat gebruikers vrijelijk GMDN-termen en -codes kunnen verkrijgen. Met het nieuwe gratis basislidmaatschap krijgen gebruikers toegang tot de GMDN-gegevens, terwijl de bestaande lidmaatschapskosten blijven gelden voor fabrikanten die aanvullende diensten nodig hebben die hen helpen hun GMDN-codes efficiënter te beheren.

De Global Medical Device Nomenclature is een lijst van generieke namen die worden gebruikt ter identificatie van alle medische hulpmiddelproducten. Het belangrijkste doel van de GMDN is om autoriteiten en toezichthouders, zorgaanbieders, fabrikanten en anderen te voorzien van een naamgevingssysteem dat kan worden gebruikt voor het uitwisselen van informatie over medische hulpmiddelen en ter ondersteuning van de patiëntveiligheid. Fabrikanten, gezondheidszorg autoriteiten en toezichthouders hebben de GMDN samengesteld in overeenstemming met de internationale norm ISO 15225. De GMDN wordt aanbevolen door de International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) en wordt momenteel door meer dan 70 nationale toezichthouders voor medische hulpmiddelen gebruikt bij de ondersteuning van hun activiteiten. De GMDN wordt beheerd door het GMDN Bureau, een geregistreerde non-profit instelling met een Raad van Bestuur, waarin toezichthouders en de industriesector vertegenwoordigd zijn.

Het gratis basislidmaatschap ondersteunt de transparantie en traceerbaarheid van de medische hulpmiddelen leveringsketen. De GMDN wordt namelijk in verschillende registratiesystemen gekoppeld aan de unieke hulpmiddelen identificatie (UDI), in het bijzonder de Global Data Synchronisation Network (GDSN); een standaard voor het uitwisselen van productdata. Deze standaard voorziet bestaande systemen zoals het landelijk implantaten register (LIR) van correcte data.

De Europese Commissie heeft aangekondigd dat de Italiaanse CND-nomenclatuur de standaard wordt ter ondersteuning van de IVDR- en MDR-implementatie. De geselecteerde CND-nomenclatuur moet worden gerelateerd aan de GMDN-nomenclatuur. De correspondentie tussen de twee nomenclaturen wordt opgenomen in de toekomstige Eudamed-database.

ISO/AWI TR 20416 Standaardisatie van de post-market surveillance

16 april 2019

normen

De Europese wetgeving voor medische hulpmiddelen verplicht fabrikanten om een systeem voor marktbewaking, post-market surveillance (PMS) te hebben. Hiermee worden, na het op de markt brengen van een medisch hulpmiddel, ervaringen met het product verzameld en geanalyseerd. Aan de hand hiervan kan de fabrikant maatregelen treffen. Voor het uitvoeren van post-market surveillance bestond nog geen norm. De kwaliteitsmanagementsysteemnorm (ISO 13485), de norm voor risicomanagement (ISO 14971) en klinisch onderzoek (ISO 14155) omvatten wel eisen voor PMS maar zijn niet echt eenduidig en onderling overeenstemmend. In de nieuwe medische hulpmiddelen verordening zijn het belang en de vereisten voor PMS aangescherpt en speelt het systeem een centrale rol in de verzameling van informatie die kan worden gebruikt voor productverbeteringen. Een eenduidige richtlijn of norm voor het opzetten van een PMS systeem is dus meer dan welkom.

Met het opstellen van ISO TR 20416 genereert de technische commissie ISO/TC210 (Quality management and corresponding general aspects for medical devices) geen norm maar in plaats daarvan een technisch rapport (TR). Een technisch rapport kan bijvoorbeeld gegevens bevatten die zijn verkregen uit een enquête, of uit een informatief rapport, of informatie over de waargenomen “stand van de techniek”. Hiermee is een TR meer een rapport over beste praktijken dan over gestandaardiseerde procedures. Een TR geeft dus richtlijnen voor de industrie in plaats van normatieve eisen. De reden van het opstellen van een technisch rapport in plaats van een norm komt voort uit de verschillende wettelijke eisen voor een PMS systeem. In Europa is deze vereiste aanwezig, maar de vereisten ontbreken in de regelgeving van vele andere landen en regio’s.

ISO TR 20416 voegt geen nieuwe vereisten toe en kopieert deze ook niet van de verordening medische hulpmiddelen (MDR; (EC) 2017/45). In plaats daarvan vormt het technische rapport een leidraad voor de interactie tussen ISO 14971, de MDR Bijlage I (Algemene veiligheids- en prestatie-eisen) en de post-marketing en vigilantie. In plaats van een gestandaardiseerde benadering van PMS, zal ISO TR 20416 richtlijnen geven aan de fabrikanten van medische hulpmiddelen over de doelstellingen en het doel van PMS. Het beschrijft potentiële gegevensbronnen en de gegevensanalyses ten behoeve van geïnformeerde besluitvorming ten aanzien van de veiligheid en prestatie van medische hulpmiddelen.

Er zijn een heleboel organisatorische processen betrokken bij het op de markt brengen van veilige medische hulpmiddelen. Dit zijn bijvoorbeeld:

  • Ontwerp en ontwikkelingsproces
  • Risicobeheerproces
  • Klinisch evaluatieproces
  • Regulatory affairs strategie en processen
  • Marketing van medische apparaten

Hoewel deze processen niet zullen worden behandeld in de ISO 20416, zullen de essentiële vragen die zijn afgeleid van deze processen met invloed op de post-market surveillance (marktbewaking) worden besproken in de TR. Om deze essentiële vragen te beantwoorden, kunnen verschillende PMS-gegevensbronnen worden gebruikt:

  • Feedback van gebruikers
  • Klachten
  • Gepubliceerde literatuur
  • Post-market klinische vervolgonderzoeken
  • Proces- en productgegevens
  • Vergelijking productgegevens voorlopers en vergelijkbare producten

ISO TR 20416 definieert essentiële vragen die moeten worden beantwoord via PMS-gegevensbronnen. Met de richtlijnen voor de gestructureerde verzameling en analyse van PMS-gegevens, krijgt een fabrikant van medische hulpmiddelen de tools om weloverwogen beslissingen te nemen. Hoewel dit buiten het bereik van ISO TR 20416 valt, worden methodieken en richtlijnen gegeven om informatie te verkrijgen op basis waarvan beslissingen over acties kunnen worden genomen. Deze acties kunnen omvatten:

  • Ontwerpwijzigingen
  • Beoordeling en mogelijke herziening van het dossier voor risicobeheer
  • Beoordeling en mogelijke herziening van het klinisch evaluatie plan en rapport
  • CAPA
  • Melden van bijwerkingen
  • Herbeoordeling geleverde informatie voor gebruikers: indicatie voor gebruik, claims, waarschuwingen, contra-indicaties

De ISO TR 20416 is gepland voor medio 2019.

Debat Toezicht op medische implantaten

23 maart 2019

“Debat Implant Files: ‘Schokkende bevindingen’ en ‘grote risico’s’” zo luidt de titel die AVROTROS RADAR geeft aan haar verslag van het debat over het toezicht op medische implantaten dat de Tweede Kamer 21 maart j.l. gehouden heeft. Daaronder volgen enkele citaten die selectief uit het verslag van het kamer debat zijn gehaald en die precies het beeld geven dat het weinig journalistieke ICIJ, het Internationaal Consortium van Onderzoeksjournalisten, zo graag wil schetsen. Het werkelijke debat verliep echter veel inhoudelijker en genuanceerder, zoals te lezen in het stenogram.

Het verslag van RADAR begint met een citaat van Corinne Ellemeet van GroenLinks: ‘Maandenlang onderzoek op initiatief van Nederlandse journalisten, heeft blootgelegd hoe in de wereld van medische implantaten soms onverantwoord grote risico’s genomen worden. Ten koste van mensen, in plaats van in het belang van mensen.’ Wat RADAR niet weergeeft is het tweede deel van dezelfde alinea in haar betoog: ‘De publicaties waren ontluisterend. Dat er zoveel mis was, was voor heel veel mensen een grote schok. Betekent dit dan dat alles verkeerd gaat en er niet ook goede dingen gebeuren met en dankzij implantaten? Natuurlijk niet. Implantaten dragen in veel gevallen ook bij aan de gezondheid en kwaliteit van leven van ontzettend veel mensen. Maar dat neemt niet weg dat er veel werk te verrichten is om misstanden aan te pakken.’ Dat geeft aan dat Ellemeet geen geshockeerde drama Queen is, maar een evenwichtig beeld heeft van de problematiek rondom medische implantaten.

Vervolgens wordt Henk van Gerven geciteerd, die de reactie van de overheid op de Stint vergelijkt met de reactie van de overheid op de oplosbare Stent. Hiermee verwijst van Gerven naar de radio-uitzending van VPRO Argos in samenwerking met Follow the Money. In deze uitzending blijkt dat patiënten niet zijn geïnformeerd over welk type stent zij geplaatst hebben gekregen, laat staan dat zij werden geïnformeerd over de potentiele risico’s van dit innovatieve hulpmiddel. Ook wordt door Follow the Money gerapporteerd over lucratieve consultancycontracten tussen fabrikanten en topartsen bij universitaire medische centra. Follow the Money vraagt zich af of deze contracten de onafhankelijkheid van artsen niet in gevaar brengen. Hieruit komt het niet door RADAR opgenomen pleidooi van Van Gerven voort om de belangen van fabrikanten in te tomen en de terugtrekkende beweging van de overheid om te keren.

RADAR citeert ook de derde spreker: Rens Raemakers van D66: ‘Toen ik de stukken voor dit debat las, viel mij een groot verschil op. Als je de stukken leest, gaat het over notified body’s, het gaat over CE-keurmerken, het gaat over allerlei afkortingen (…), het gaat over barcodering. Ik vond het allemaal heel technisch en ambtelijk, en ik dacht: waar gaat het nu eigenlijk over? Als je dan de uitzending van Radar bekijkt, dan zie je: het gaat hier over mensen. Het gaat over mensenlevens die voor altijd veranderd zijn.’ Daarmee schetst RADAR een beeld dat Raemakers weinig technisch verstand heeft en heel emotioneel naar het onderwerp kijkt. Niets is minder waar, zo blijkt uit het volgende deel van zijn betoog: ‘Wat ik een beetje gemist heb in die uitzending van RADAR — mevrouw Ellemeet noemde dat ook al — is het volgende. Die hulpmiddelen zijn natuurlijk bedoeld om mensen te helpen. De grote innovatie die we hebben gezien op het gebied van implantaten is in principe natuurlijk heel positief, want we willen steeds meer mensen kunnen helpen. Alleen, ik denk dat we wel met elkaar moeten constateren dat we daar een beetje in zijn doorgeslagen. Er zijn nu meer dan 500.000 implantaten. Als je op een gegeven moment een implantaat introduceert, kun je heel makkelijk ook vergelijkbare modellen op de markt brengen. Het is niet meer duidelijk of zo’n implantaat wel werkt. De fractie van D66 is daar wel heel erg bezorgd over.’ Ook pleit Raemakers verderop in zijn betoog voor een onderzoek naar de meldingsbereidheid van zorgverleners. Raemakers is dus genuanceerder dan hij door RADAR wordt neergezet en weet de hele keten te betrekken bij het toezicht.

Wat RADAR dan wel siert is dat ze Fleur Agema van de PVV slechts bescheiden citeert. Haar betoog bevat namelijk genoeg populistische uitspraken die ook mooi hadden gestaan in het verslag. Ik citeer: ‘Ons aangenomen amendement over uniforme barcodering uit april 2017, dat hiervoor (uniforme barcodering) zou zorgen, werd actief teruggedraaid door deze minister middels een novelle, wegens mogelijke marktverstoring. Daar draait dus alles om: om geld. En u, beste collega’s, heeft hier allemaal voorgestemd. U bent er allemaal ingestonken, allemaal.’ En ‘Ook constateren ze dat het toezicht op medische hulpmiddelen nergens in de westerse wereld zo zwak is als in de Europese Unie, met dank aan de lobbyisten in Brussel.’ En verderop: ‘Er spelen zeer grote financiële belangen. Het feit dat de grootste fabrikant van medische hulpmiddelen in tien jaar tijd 3,2 miljard euro kwijt was aan rechtszaken en schikkingen met 20.000 patiënten wereldwijd licht een tip van de sluier op hoe groot die belangen wel niet zijn.’ Agema vraagt zich vervolgens af: ‘We leven toch niet in een bananenrepubliek?’ Ellemeet vindt het ook lastig om uit Agema’s pleidooi te halen dat Agema net als haar er voorstander van is dat zorgverleners incidenten rechtstreeks melden aan de inspectie, in plaats van via de fabrikant.

Het citaat van Joba van den Berg van het CDA op de RADAR site: ‘Wanneer patiënten voor de keuze staan gebruik te maken van een implantaat, moeten zij een goede afweging kunnen maken of het effect van deze ingreep opweegt tegen de risico’s en eventuele bijwerkingen. Wij zijn verheugd dat de minister diverse acties inzet om in ieder geval de voorlichting te verbeteren. Maar wat gaat de minister doen voor patiënten die nu al een implantaat hebben?’ Van den Berg maakt zich daarnaast ook zorgen over de mate waarin implantaten worden getest voordat ze op de markt worden gebracht en of de aangemelde instanties wel voldoende controle uitoefenen op de toelating van deze producten. Ook meent ze dat een uitbreiding van het inspectieteam medische technologie naar 11.5 mensen onvoldoende is.

Lilianne Ploumen van de PvdA deelt wat veren uit: ‘Het tv-programma RADAR en het dagblad Trouw publiceerden – overigens niet voor het eerst – in november schokkende berichten over de praktijk van medische implantaten. Het ging niet om een incidentje hier of daar, wat op zichzelf al erg genoeg zou zijn. Nee, een internationaal collectief van onderzoeksjournalisten heeft langjarig diepgravend en degelijk onderzoek gedaan en wij schrokken van de bevindingen en daarom voeren we ook nu met elkaar dit debat.’ Ze deelt overigens in haar betoog nog meer veren uit: ‘Bij de mensen die een implantaat hebben, ontstonden natuurlijk terecht grote zorgen. Sommigen van hen vragen al langer om erkenning van hun klachten. Ze strijden daar onvermoeibaar voor en verdienen ons respect.’

Als laatste wordt Arno Rutten (VVD) geciteerd. Maar het begin van zijn betoog wordt niet geciteerd: ‘Het is indrukwekkend wat medische implantaten voor het verbeteren van de kwaliteit van leven van vele patiënten betekenen. Denk bijvoorbeeld aan de mensen die ondanks dat ze lijden aan ernstige hartritmestoornissen, toch een normaal leven kunnen leiden dankzij een geïmplanteerde pacemaker of een ICD. Persoonlijk moest ik denken aan een bekende met de ziekte van Parkinson. Hij moest zich vanwege die nare ziekte eigenlijk volledig terugtrekken uit het openbare leven terwijl hij daar heel actief in was. Normaal functioneren was ondanks hevig medicijnengebruik niet meer mogelijk maar na een operatie waarbij twee elektroden in zijn hersenen werden geplaatst voor de zogeheten deep brain stimulation heeft hij zijn leven vrijwel volledig terug. Dat is indrukwekkend.’ Dit is een tegengeluid ten opzichte van de verhalen die Lilianne Ploumen heeft gehoord. Het is helaas ook een weinig genoemd tegengeluid, waardoor er een ongenuanceerd beeld van de medische voordelen van implantaten ontstaat ten opzichte van de risico’s. Ik zou zeggen, ook dit tegengeluid verdient respect.

Arno Rutten is ook de eerste en enige spreker die de nieuwe Europese verordening medische hulpmiddelen in zijn betoog heeft opgenomen. Het lijkt alsof voorgaande sprekers een beetje vasthouden aan het verleden, waarbij je als burger toch hoopt dat politici zich bezighouden met onze toekomst. Stonden vorige sprekers sceptisch tegenover de relaties die fabrikanten en medici onderling hebben, Rutten ziet er ook de belangen van in. De kennis van zaken van medici is van belang bij de ontwikkeling van implantaten en bij het opleiden van collega’s. Dat wil niet zeggen dat Rutten zijn ogen sluit voor fabrikanten met verkeerde bedoelingen.

De reactie van minister Bruins (VVD) komt er bij RADAR wel heel erg bekaaid van af; geen enkel citaat. Al zijn inspanningen om een wel afgewogen antwoord te geven, hebben dus blijkbaar niet het respect van RADAR verdiend. Minister Bruins wijst op de aanstaande veranderingen die de Europese verordening medische hulpmiddelen met zich meebrengen, inclusief de transparantie die hopelijk wordt geleverd door de EUDAMED database. Maar de minister laat het daar niet bij. Daar waar de Europese regelgeving hem de ruimte biedt, neemt hij maatregelen op Nederlands niveau. De minister is bijvoorbeeld bereid te onderzoeken of er een wettelijke basis moet worden gelegd onder het Transparantieregister of het gunstbetoon. Omdat artsen en fabrikanten voldoende onafhankelijk van elkaar moeten zijn, wil Ploumen (PvdA) graag dat er een wettelijk verplicht transparantieregister komt waarin de connecties tussen die twee worden bijgehouden. Het Transparantieregister Zorg waarin artsen hun relatie met medische hulpmiddelen fabrikanten vrijwillig kunnen aanmelden kwam ook ter sprake in de Argos radio-uitzending over de onoplosbare stent; zie hierover de website van Follow the Money. Een wettelijke basis die zorgt voor een gezonde relatie tussen fabrikanten en zorgverleners en die onbetamelijke belangen van fabrikanten beperkt. Verder herhaalt minister Bruins veelvuldig zijn standpunten en visie die hij ook in zijn kamerbrief uiteen heeft gezet.

Ook in Trouw verscheen een artikel over het kamerdebat. Daarin een wat genuanceerder verslag van het debat van ICIJ journalist Joop Bouma. Hij gaat onder andere in op de discussie ten aanzien van het melden van incidenten. ‘Zo werd duidelijk dat artsen incidenten met implantaten alleen melden bij de fabrikanten van medische hulpmiddelen. Alleen calamiteiten, zoals ernstig letsel of overlijden, moeten bij de gezondheidsinspectie worden gemeld. De Tweede Kamer heeft Bruins gisteren gevraagd om artsen te verplichten alle incidenten voortaan óók bij de inspectie te melden.’ De vraag wat de overheid met al deze meldingen moet doen wordt echter tijdens het debat niet gesteld. Fabrikanten ontvangen ook klachten die geen betrekking hebben op medische gevolgen, zoals transportschade, mislabeling, et cetera. Maar ook al betreft het een klacht met medische gevolgen, dan nog is niet altijd duidelijk wat de werkelijke bijdrage van het hulpmiddel is geweest. Het kan ook het gevolg zijn van ondeugdelijk handelen door de zorgverlener. Fabrikanten besteden veel tijd aan het onderzoeken van klachten. Indien mogelijk wordt het product dat betrokken was bij de klacht teruggevraagd en onderzocht. Dat zijn allemaal activiteiten waar de inspectie de mensen en de kennis niet voor heeft. Wat mijns inziens wel een optie is, is dat klachten in Europa altijd via EUDAMED bij de fabrikant moeten worden gerapporteerd. Op deze manier kunnen aangemelde instanties en inspectoraten toegang krijgen tot alle klachten die in Europa worden gemeld. Dat vraagt wat ICT techniek zowel bij EUDAMED als bij de fabrikant, maar dat is op te lossen.

Ook werd door Agema (PVV) tijdens het debat vaak een zaak gemaakt van de novelle waarmee de invoering van geüniformeerde barcodering van implantaten van tafel werd geveegd. Alleen de PVV was het hier niet mee eens en noemt marktverstoring de reden van de novelle, in plaats van juridische onuitvoerbaarheid waar andere partijen het op houden. Informatie dat unieke hulpmiddelenidentificatie door middel van de Europese verordening medische hulpmiddelen zal worden ingevoerd is tijdens het debat nauwelijks ter sprake gebracht. Het blijft wel bijzonder dat traceerbaarheid door middel van barcodering bij medische hulpmiddelen zo laat wordt geïmplementeerd, terwijl een pak melk al jaren binnen 4 uur op te sporen is (voorbeeld met dank aan Agema).

Ellemeet (GroenLinks) pleit in het debat ervoor om een publieke aangemelde instantie op te zetten. Volgens Ploumen (PvdA) werkt het systeem met ‘commerciële’ aangemelde instanties niet goed, omdat de fabrikanten deze instanties betalen. Aangemelde instanties zijn overigens niet commercieel, omdat ze geen winstoogmerk mogen hebben. Bruins geeft aan dat binnen de beperkingen van de Europese regelgeving geen mogelijkheid is voor een publieke aangemelde instantie. Daarnaast geeft Bruins aan dat de vier Nederlandse aangemelde instanties grote problemen hebben om voldoende inhoudelijke kennis aan te trekken, en dat probleem zou ook een publieke aangemelde instantie hebben.

Er zijn tijdens het debat een aantal moties ingediend. De Kamer stemt op 26 maart over de ingediende moties.