Spring naar inhoud

Voor de naleving van de regelgeving verantwoordelijke persoon – interpretatie van artikel 15 van de MDR/IVDR

14 juli 2021

medischehulpmiddelen

Met de introductie van de nieuwe verordeningen voor medische hulpmiddelen en in-vitro diagnostische hulpmiddelen is er een nieuwe rol in het leven geroepen voor fabrikanten: De persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving (in het Engels afgekort tot PRRC). Aangezien de datum van inwerkingtreding: 26 mei 2021, is gepasseerd hebben fabrikanten inmiddels een dergelijke persoon aangesteld. Aangemelde instanties controleren hierop tijdens hun jaarlijkse audit. Dus zorg dat je een aanstellingsbrief hebt voor de PRRC en kunt verdedigen hoe binnen jullie organisatie de rol van PRRC is ingevuld.

Wat betreft de rolinvulling kom ik verschillende interpretaties tegen. Eerst maar even wat de regelgeving de PRRC als verantwoordelijkheden meegeeft. Dit is wat de MDR erover zegt:

Artikel 15 lid 3. De persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving, is er ten minste verantwoordelijk voor dat wordt toegezien op het volgende:

  1. voordat een hulpmiddel wordt vrijgegeven, wordt de conformiteit van de hulpmiddelen naar behoren gecontroleerd overeenkomstig het kwaliteitsmanagementsysteem in het kader waarvan de hulpmiddelen worden geproduceerd;
  2. de technische documentatie en de EU-conformiteitsverklaring worden opgesteld en geactualiseerd;
  3. de verplichtingen in verband met post-market surveillance overeenkomstig artikel 10, lid 10, worden nagekomen;
  4. de verplichtingen in verband met het rapporteren van de artikelen 87 tot en met 91 worden nagekomen;
  5. in het geval van hulpmiddelen voor onderzoek wordt de in punt 4.1 van hoofdstuk II van bijlage XV bedoelde verklaring verstrekt.

De crux is, wat betekent er ten minste verantwoordelijk voor dat wordt toegezien op… Het betekent in ieder geval niet dat de PRRC verantwoordelijk is voor het uitvoeren van deze activiteiten. Het is dus niet de manager die leiding geeft aan de afdeling die de gefabriceerde producten vrijgeeft, of aan de afdeling die de technische documentatie opstelt, of aan de safety officers die klachten verwerken en beoordeling of rapportage naar overheden noodzakelijk is. Er is er duidelijk voor gekozen om een andere invulling aan de PRRC te geven dan de rol van de Qualified Person binnen de farma industrie. In de eerste concept versies werd de functietitel Qualified Person (QP) nog toegepast. Maar om verwarring bij de rolinvulling te voorkomen heeft men een andere, maar wel minder bekkende, titel bedacht.

Een ander vergelijk dat regelmatig wordt gemaakt is met de directievertegenwoordiger zoals vereist door ISO 13485 5.5.2. Immers, tot de verantwoordelijkheden van de directievertegenwoordiger behoren:

  1. zeker te stellen dat processen die nodig zijn voor het kwaliteitsmanagementsysteem worden gedocumenteerd;
  2. te rapporteren aan de directie over de doeltreffendheid van het kwaliteitsmanagementsysteem en eventuele noodzaak voor verbetering;
  3. zeker te stellen dat het bewustzijn van de van toepassing zijnde wettelijke eisen en eisen van het kwaliteitsmanagementsysteem binnen de organisatie wordt bevorderd.

Maar de aansprakelijkheid van de directievertegenwoordiger is beperkter dan die van de PRRC. Als blijkt dat een hulpmiddel op de markt is verschenen dat niet aan de gestelde eisen voor veiligheid en prestatie voldoet, dan kan een directievertegenwoordiger zeggen dat hij of zij het management heeft aangesproken over de tekortkomingen in de kwaliteitscontrole tijdens productie of de gebreken in het technisch bewijs van overeenstemming met de eisen voor veiligheid en prestatie. De PRRC is hier echter direct aansprakelijk voor. Hij of zij had door middel van toezicht moeten voorkomen dat een ondeugdelijk product op de markt geplaatst of beschikbaar gesteld zou worden.

Laten we terug gaan naar een belangrijke gebeurtenis die een grote rol heeft gespeeld bij het opstellen van de verordening: het PIP schandaal. Borstimplantatenfabrikant PIP werd geleid door een persoon die zich alles behalve verantwoordelijk voelde voor de naleving van regelgeving. Doelbewust overtrad hij wet- en regelgeving en bracht door gebruik te maken van niet medische siliconen onveilige producten op de markt, waarvan veel vrouwen de medische gevolgen hebben moeten ondervinden. De vraag die dan door de maatschappij wordt gesteld is hoe een dergelijke directeur zijn gang heeft kunnen gaan. Natuurlijk is er toezicht door een aangemelde instantie, maar dit toezicht kende en kent zijn beperkingen. De aangemelde instantie is niet permanent aanwezig in het bedrijf. Voor de directeur was het niet heel moeilijk om de aangemelde instantie om de tuin te leiden. Maar de vraag blijft: is er dan niemand binnen de organisatie die de directeur erop wijst dat hij de wet overtreed en patiënten in gevaar brengt. Misschien zijn die er geweest, maar een dergelijk persoon had niet de bevoegdheid om te voorkomen dat het product op de markt gebracht zou worden. Waarschijnlijk was de cultuur binnen het bedrijf ook zodanig, dat als je je baan wilt houden, je maar beter je mond kunt houden. Je bent er immers ook niet aansprakelijk voor. En dat laatste heeft de regelgever nu juist willen veranderen. Als er een tweede persoon aansprakelijk is voor het op de markt brengen van gevaarlijke producten, dan is de kans dat een frauduleuze directeur foutieve besluiten neemt. De tweede persoon zal zich niet willen laten meeslepen in de juridische gevolgen, zoals in het geval van PIP, de komende jaren in de gevangeniscel naast die van de directeur plaats nemen.

De PRRC is dus eigenlijk een intern verlengstuk van de aangemelde instantie. Er ligt een grote verantwoordelijkheid bij de PRRC, voorkomende uit een aansprakelijkheid. Om dat te ondersteunen vereisen de verordeningen dat

De persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving, mag in de organisatie van de fabrikant geen nadeel ondervinden met betrekking tot de behoorlijke uitvoering van zijn taken, ongeacht of hij werknemer van de organisatie is of niet.

Impliciet zegt dit ook een beetje dat de PRRC hooguit een onderdeel is van die directie van de fabrikant, maar niet de directeur die uiteindelijk alle besluitbevoegdheid heeft kan zijn. Ik was dan ook enigszins verbaasd dat een aangemelde instantie zelf kwam met het voorstel om de directeur tot PRRC te benoemen, omdat hij de enige in het bedrijf was die aan de competentie eisen voldeed. Er is geen concrete vereiste in de regelgeving die zegt dat dit niet mag, maar het gaat mijns inziens volledig voorbij aan de rol die de PRRC in het bedrijf moet spelen. Wat is ook de bedoeling van “geen nadeel mogen ondervinden” in de voorgestelde situatie, immers de directeur zou dan namelijk last van jezelf moeten hebben. Het is mij wel duidelijk dat de directeur van PIP weinig last heeft gehad van zichtzelf: gewetensbezwaren waren hem hoogstwaarschijnlijk vreemd. Maar er zijn ook grijze gebieden: directeuren staan vaak ook onder economische druk. Naleven van alle nieuwe vereisten in de MDR/IVDR maakt de financiële overlevingskans van sommige fabrikanten er bepaald niet beter op. Een olifantenpaadje bewandelen, omdat men denkt dat het wel kan, is dan snel genomen. Vandaar dat er ook strikte eisen worden gesteld aan de kennis en ervaring van de PRRC. De PRRC moet dan aangeven dat het olifantenpaadje toch echt niet de weg te gaan is, omdat er onaanvaardbare risico’s voor de gebruiker en de patiënt aan verbonden zijn. Als de PRRC door gebrek aan kennis en ervaring deze risico’s ook niet ziet, schieten we weinig op.

Als persoon die verantwoordelijk is voor naleving van de regelgeving, en dus mede verantwoordelijk voor een ondeugdelijk product op de markt, zal ik, om te voorkomen dat ik juridisch verantwoordelijk wordt gehouden, moeten kunnen aantonen dat ik in voldoende mate toezicht heb gehouden. Dat gaat mijn inziens veel verder dat de rol van directievertegenwoordiger: zorgen dat er een geschikt kwaliteitsmanagementsysteem staat. Maar als je de MDCG 2019-7 Guidance on Article 15 of the Medical Device Regulation (MDR) and in vitro Diagnostic Device Regulation (IVDR) regarding a ‘person responsible for regulatory compliance’ (PRRC) erop naslaat, dan lijkt het hier wel om te draaien. In een voorgaande blog heb ik hierover mijn verwondering geuit. Het lijkt alsof de MDCG adviseert dat de PRRC beoordeelt of de fabrikant de procedures in overeenstemming met de wet heeft opgesteld, minimaal voor de aangegeven verantwoordelijkheidsgebieden. Maar procedures zijn heel betrekkelijk. Ze bevatten niet alle details om in elke situatie te voorkomen dat er risico ontstaat. Daarnaast gaat er ook veel mis in de uitvoering van de procedures. De PRRC zal dus toezicht moeten houden op de dagelijkse praktijk. En dit toezicht moet passend zijn voor het risico van het product en het kwaliteitsmanagementsysteem van de fabrikant. Een multinationale fabrikant stelde dat aanwezigheid bij de directiebeoordeling voldoende was. Maar als een MKB bedrijf een externe PRRC inhuurt, dan moet de fabrikant “te allen tijde toegang hebben tot zo’n persoon”. Dat rijmt dus niet met elkaar. Blijkbaar bestaat het toezicht uit meer. Overigens, als een bedrijf meerdere (“legale”) fabrikanten heeft onder één moedermaatschappij, moet elk van deze zijn eigen PRRC aanwijzen. De leidraad specificeert niet of deze meerdere PRRC-functies niet kunnen worden gecombineerd in dezelfde persoon of verdeeld over dezelfde groep mensen als de fabrikanten een QMS delen of als dit wordt geïmplementeerd met kwaliteitsafspraken. Ik ga er echter vanuit dat dit mogelijk is.

De MDCG guidance verwijst naar de (nog op te stellen) begeleidingsdocumenten voor de benoemde verantwoordelijkheid gebieden voor specifieke rolinvulling binnen die gebieden. Als fabrikant zou ik dus ook naar de beschrijving van de verantwoordelijkheden in de procedures kijken en beoordelen of de PRRC een bepaalde verantwoordelijkheid in de procedure toebedeeld moet krijgen. Bijvoorbeeld:

  • Het goedkeuren van het kwaliteitscontroleplan dat aangeeft dat er op basis van risicomanagement voldoende inspecties worden uitgevoerd tijdens het productieproces zodat er voldoende bewijs van overeenstemming is met specificatie en eisen voor veiligheid en prestatie.
  • Deelnemen aan ontwerp reviewbijeenkomsten waaronder goedkeuring geven aan de overdracht van het ontwerp naar de operationele omgeving en het op de (Europese) markt brengen van een nieuw ontwerp.
  • Goedkeuren van PMS plannen en PMS rapporten, Periodiek veiligheidsverslag (PSUR), Samenvatting van Veiligheids- en Klinische Prestaties (SSCP).
  • Goedkeuren van klinische evaluatie plannen en rapporten
  • Betrokkenheid bij het besluit tot field safety corrective action
  • Het goedkeuren van vigilance trend analyses
  • Goedkeuren van ontwerpwijzigingen

Wat ik merk is dat aangemelde instanties ook verwachten dat uit het kwaliteitsmanagementsysteem de rolinvulling van de PRRC blijkt. Dit mag worden beschreven in een functieomschrijving, maar het mag ook door de verantwoordelijkheden in de procedures vast te leggen. Voorlopig hebben ze hier nog geen tekortkoming op geschreven, maar ik heb wel verschillende duidelijke aanbevelingen gezien. Kortom, fabrikanten zullen per procedure moeten nadenken wel rol de PRRC te vervullen heeft. Hoe dit gebeurt kan per fabrikant verschillen en is afhankelijk van de risicoklasse van het product en de organisatie van de verantwoordelijkheden en taken binnen het bedrijf.

TEAM-PRRC is een Europese vereniging zonder winstoogmerk die is opgericht om haar leden te vertegenwoordigen op het niveau van de Europese Commissie en de Coördinatiegroep voor medische hulpmiddelen. De vereniging heeft tot doel inzicht te verwerven in en invloed uit te oefenen op de begeleiding die wordt ontwikkeld voor de PRRC-rol en om het begrip van de PRRC-verantwoordelijkheden te bevorderen. Aangezien de rol aanzienlijke verantwoordelijkheid en potentieel zware persoonlijke aansprakelijkheid met zich meebrengt, zal TEAM-PRRC zijn leden ondersteunen door de beschikbare begeleiding te analyseren en een grotere veiligheid van de PRRC-professionals zelf te bevorderen.

Het is ook verstandig om als PRRC de bijeenkomsten van RAPS Chapter Nederland te volgen

ISO 15223-1:2021 nieuwe symbolen voor medische hulpmiddelen

9 juli 2021

normen

Recentelijk is de update van ISO 15223-1 gepubliceerd. ISO 15223-1, Medische hulpmiddelen – Symbolen voor het gebruik met medische hulpmiddeletiketten, merken en informatievoorziening – Deel 1: Algemene eisen, is van toepassing op symbolen die worden gebruikt in een breed scala aan medische hulpmiddelen, zowel op de verpakking als in begeleidende informatie. De standaard is ontworpen om te worden gebruikt door fabrikanten van medische hulpmiddelen om consistentie te waarborgen en eventuele dubbelzinnigheden bij het weergeven van informatie te elimineren. Het kan ook nuttig zijn voor gebruikers om hun begrip van de geboden informatie te verbeteren.

De 4e editie van ISO 15223-1 zal in totaal 25 nieuwe symbolen bevatten, nieuw gedefinieerde termen en verwijdering van bestaande termen, evenals het opnemen van termen uit andere normen, en uitbreiding van de informatieve bijlage met voorbeelden – om er maar een paar wijzigingen te noemen. Samen met ISO 20417 , is de nieuwe ISO 15223 een fundamentele norm om de fabrikanten te ondersteunen bij het opstellen van labeling en door fabrikanten te verstrekken informatie voor de gebruiker van medische hulpmiddelen.

Nieuwe symbolen voor ISO 15223-1:2021 waren met name noodzakelijk om aan de eisen van de Europese medische hulpmiddelen verordening te kunnen voldoen. Voor een deel zijn het nieuwe symbolen, die voor het eerst in de norm zijn opgenomen. Een aantal zijn gewijzigde symbolen, ter vervanging van bestaande symbolen.

Nieuwe algemene symbolen zijn:

  • Symbolen als het apparaat een medisch hulpmiddel (MD) of in-vitrodiagnostiek (IVD) is.
    Het is belangrijk om te vermelden dat het IVD symbool bedoeld is om hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek te identificeren en niet voor medische hulpmiddelen voor in-vitrogebruik.
  • Symbolen om de herverpakking van een apparaat te identificeren.
    Dit symbool betekent dat een wijziging van de originele verpakking van het medische hulpmiddel is uitgevoerd. De naam en het adres van de verantwoordelijke voor de herverpakkingsactiviteit moeten naast het symbool worden vermeld. Dit symbool wordt alleen gebruikt wanneer het ompakken niet door de fabrikant wordt uitgevoerd.
  • UDI-symbool.
    De UDI-symbolen zijn optioneel. Wanneer er meerdere gegevensdragers op het etiket aanwezig zijn, mag het symbool worden gebruikt.
  • Naam van de patiënt (voor een bepaald medisch hulpmiddel).
  • Symbolen die erop wijzen dat bepaalde gebruiksinformatie beschikbaar is op internet.
    Dit symbool geeft aan dat een patiënt aanvullende informatie over het medische product kan krijgen. Dit symbool gaat vergezeld van het webadres naast het symbool.

Er zijn twee symbolen om marktdeelnemers te identificeren onder EU MDR en IVDR

  • Importeur
  • Distributeur

De Europese verordeningen specificeren in detail de rol van deze twee marktdeelnemers binnen de Europese Unie.

Bovendien zijn er nieuwe indicaties om het type steriele barrières voor steriele medische hulpmiddelen te identificeren:

  • Enkel steriel barrièresysteem
  • Dubbel steriel barrièresysteem
  • Enkelvoudig steriel barrièresysteem met beschermende verpakking aan de binnenkant
    Dit symbool duidt specifiek op een enkel steriel barrièresysteem met een beschermende verpakking aan de binnenkant. De beschermende verpakking in het steriele barrièresysteem voorkomt schade aan de inhoud of helpt bij aseptische presentatie. Het biedt geen microbiële barrière om de steriliteit te behouden.
  • Enkelvoudig steriel barrièresysteem met beschermende buitenverpakking.
    De beschermende verpakking buiten het steriele barrièresysteem voorkomt beschadiging van het steriele barrièresysteem en de inhoud. De bescherming is tegen fysieke gevaren, deeltjesverontreiniging of andere gevaren voor het milieu, maar bevat geen microbiële barrière.

Verder zijn er nieuwe symbolen om de gebruiker te waarschuwen voor biohazard-gerelateerde risico’s. Er zijn met name nieuwe symbolen voor medische hulpmiddelen met:

  • menselijk bloed of plasmaderivaten;
  • geneeskrachtige stoffen;
  • biologisch materiaal van dierlijke oorsprong;
  • biologisch materiaal van menselijke oorsprong.

Naast de nieuwe symbolen zijn ook de informatieve bijlagen gewijzigd. Hier vindt u voorbeelden van de toepassing van de eisen die geschikt zijn voor dagelijks gebruik, wat in de praktijk erg handig is.

26 mei 2021: MDR treedt in werking

26 mei 2021

medischehulpmiddelen

Na een jaar vertraging, treedt vandaag, woensdag 26 mei 2021, de nieuwe verordening medische hulpmiddelen van de Europese Unie in werking. Maar dat wil niet zeggen dat voor de fabrikanten van medische hulpmiddelen alle onzekerheden zijn weggenomen.

Zijn voldoende aangemelde instanties ?

De Nando-database van de Europese Commissie bevat momenteel 20 aangemelde instanties die zijn aangewezen onder MDR. Onder de voorgaande richtlijn medische hulpmiddelen waren vijftig aangemelde instanties aangewezen. Veel van de MDR-aangemelde instanties hebben hun aanwijzing pas in de afgelopen 18 maanden verkregen. De Commissie streefde naar 20 aangemelde instanties tegen eind 2019 en sloot het jaar af met slechts negen. De opbrengst van deze aangemelde instanties zal voorlopig beperkt zijn, aangezien conformiteitsbeoordelingen maanden in beslag nemen. Immers, voor goedkeuring onder MDR moet de volledige technische documentatie worden beoordeeld. Sommige fabrikanten hebben het zekere voor het onzekere genomen en in de laatste drie maanden van 2020 gebruik gemaakt van de mogelijkheid om hun medische hulpmiddelen opnieuw te certificeren onder de MDD. Hierdoor is de noodzaak voor MDR-certificering werd uitgesteld tot 2024. Team-NB heeft bepaald dat het aantal MDD-certificaten met vervaldatum in 2024 is gestegen van 7.272 in september naar 9.953 in december. De MDD-hercertificeringen heeft de industrie tijd opgeleverd, maar Team-NB waarschuwt dat er hierdoor onvoldoende capaciteit bij aangemelde instanties is ontstaan om alle MDR-aanvragen in 2024 te verwerken.

Zijn er losse eindjes aan de Brexit?

Volgens de oorspronkelijke MDR-tijdlijn zouden de regelgeving van kracht zijn voordat het VK eind 2020 zijn afscheiding van de EU voltooide. Als zodanig zou MDR automatisch in het VK zijn toegepast. Door de MDR-toepassingsdatum uit te stellen tot 2021, viel de verordening buiten het toepassingsgebied van de EU-terugtrekkingsovereenkomst. MDR zal daarom niet worden geïmplementeerd in Engeland, Schotland en Wales, gezamenlijk bekend als Groot-Brittannië.

De voorwaarden van de Brexit-overeenkomst laten echter Noord-Ierland, de vierde jurisdictie in het VK, vallen onder het EU-recht. Het resultaat is dat MDR van toepassing zal zijn in Noord-Ierland en moet samengaan met de regelgevende omgeving die de Britse regering creëert door middel van de Medicines and Medical Devices Bill. De Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) heeft details gedeeld over de effecten van de divergentie van de wettelijke vereisten binnen het VK op fabrikanten van hulpmiddelen. De werkelijke impact zal echter pas na verloop van tijd duidelijk worden.

Zwitserland is ook voorbestemd om een zogenaamde derde land in het kader van medische hulpmiddelen te worden als gevolg van het voortdurende onvermogen van politici om een deal te sluiten. In dat scenario hebben Zwitserse bedrijven een vertegenwoordiger in een Europese lidstaat nodig om toegang te krijgen tot de EU.

Wat is de status van de Eudamed-modules?

De Eudamed-database zou oorspronkelijk gereed zijn tegen de tijd dat MDR in 2020 live ging, maar de Commissie heeft in 2019 de introductie ervan met twee jaar uitgesteld. Zelfs na de MDR-vertraging is de verordening nog steeds van kracht voordat er databasemodules beschikbaar zijn die een centrale rol spelen in de MDR eisen.

Eudamed-modules komen online zodra ze klaar zijn. De module voor actorenregistratie is in december live gegaan en twee modules over UDI / hulpmiddelenregistratie en certificaten en aangemelde instanties zullen naar verwachting in september gereed zijn. De Commissie moet nog details delen over wanneer de andere drie modules, die betrekking hebben op klinische onderzoeken en prestatiestudies, waakzaamheid en toezicht na het in de handel brengen, en markttoezicht, klaar zullen zijn.

Zijn er geharmoniseerde normen en gemeenschappelijke specificaties?

Het voortschrijdende implementatieplan, dat voor het laatst is bijgewerkt in april, toont dat geharmoniseerde normen en gemeenschappelijke specificaties voor producten zonder medisch doel nog moeten worden vastgesteld. Beiden zijn gepland voor het derde kwartaal.

Inwerking treden?

Ondanks dat de technische documentatie van de producten nog niet direct wordt beoordeeld op overeenstemming met de MDR, wordt van fabrikanten wel verwacht dat ze voldoen aan de kwaliteitsmanagementsysteemeisen van de MDR. Verschillende procedures zullen door de fabrikant moeten worden afgestemd op de nieuwe eisen. Mijn ervaring is dat dit vooral bij MKB-fabrikanten die de afgelopen tijd vanwege Corona hun verkoop hebben zien afnemen nog niet helemaal op orde is. De vertragingen in de Eudamed database maken ook dat procedures de ontwikkeling van de database moeten gaan volgen in plaats van ze slechts één keer aan te passen.

Dus fabrikanten, gefeliciteerd met de inwerking treding van de MDR. Maar door alle vertragingen is het alles behalve een uitbundig feestje.

Door de fabrikant te verstrekken informatie over medische hulpmiddelen – nieuwe norm ISO 20417

26 april 2021

normen

Informatie die door de fabrikant wordt verstrekt, is een belangrijk aspect om het beoogde gebruik en de veiligheid en prestatie van een medisch hulpmiddel te waarborgen. Het draagt bij aan het minimaliseren van de kans op gebruiksfouten. Door de fabrikant te verstrekken informatie over het medisch hulpmiddel krijgt daarom prominente aandacht in de nieuwe Europese verordening MDR. Volgens de EU MDR-voorschriften (artikel 23.1, hoofdstuk III van bijlage I) moet informatie met betrekking tot de identificatie en de relevante veiligheids- en prestatie-informatie worden geleverd. De MDR heeft ook vereisten opgesteld voor betere traceerbaarheid en meer transparantie over de veiligheid en prestatie van het hulpmiddelen. Deze aspecten kunnen op het hulpmiddel zelf, op de (steriele) verpakking, in de gebruiksaanwijzing, in de software (Human Machine Interface; HMI) worden verstrekt. Bovendien moet de informatie ook op de website van de fabrikant beschikbaar worden gesteld. In dit opzicht staan fabrikanten voor zowel ontwerp- als gegevensuitdagingen, aangezien de organisatie nieuwe labelsjablonen moet ontwerpen die ruimte moeten hebben voor gegevens die voorheen niet deel uitmaakten van het labelsysteem. Daarom is het van het grootste belang voor fabrikanten om duidelijk inzicht te krijgen in de impact van de nieuwe regelgeving op de labeling.

Fabrikanten van medische hulpmiddelen die hun hulpmiddelen op de markt van de Europese Unie brengen, gebruiken tot dusver EN 1041: 2008 + A1: 2013 – Informatie verstrekt door de fabrikant van medische hulpmiddelen om de overeenstemming met de vereisten van de Europese Medische Hulpmiddelen Richtlijnen (93/42/EEG) aan te tonen. Reeds in 2017 heeft de Technische Commissie ISO/TC 210, Kwaliteitsmanagement en overeenkomstige algemene aspecten voor medische hulpmiddelen, voorgesteld om een nieuwe norm te creëren met als doel:

  • Om een internationaal geharmoniseerde aanpak tot stand te brengen,
  • Algemene eisen stellen aan de informatie die de fabrikanten aan de gebruiker moeten verstrekken voor een veilig gebruik van het hulpmiddel.
  • Het vermijden van duplicatie van informatie in verschillende product-specifieke normen. (Het hebben van één standaard die de algemene vereisten voor alle apparaten beschrijft, stelt product-specifieke normen in staat om naar deze norm te verwijzen en alleen specifieke vereisten daarin te behandelen.)

ISO 20417 Medische hulpmiddelen – Door de fabrikant te verstrekken informatie bevat vereisten voor de door de fabrikant te verstrekken informatie. Het heeft betrekking op zowel het hulpmiddel zelf, als los te verkrijgen componenten en accessoires. In vergelijking met EN 1041 bevat de nieuwe norm aanzienlijk meer vereisten. Veel van de nieuwe vereisten houden rechtstreeks verband met de vereisten van bijlage I, paragraaf 23 van de MDR. De norm biedt zeer praktische informatie over de implementatie van de MDR vereisten. Daarnaast komen onderwerpen als vertalingen, elektronische documentatie en het omgaan met informatie voor leken nader aan de orde. ISO 20417 houdt daarnaast rekening met de vereisten en aanbevelingen van verschillende andere richtlijnen en normen, waaronder:

  • IMDRF-document over door fabrikanten verstrekte informatie in Essentiële principes van veiligheid en prestaties van medische hulpmiddelen en medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek (IVD).
  • IMDRF-document over de principes van etikettering voor medische hulpmiddelen en IVD-medische hulpmiddelen.
  • ISO 16142-1: 2016 over de toepassing van de essentiële principes van veiligheid en prestatie op de informatie die door de fabrikant van een medisch hulpmiddel wordt verstrekt.
  • ISO 16142-2: 2017 over de toepassing van de essentiële principes van veiligheid en prestatie op de informatie die wordt verstrekt door de fabrikant van een medisch hulpmiddel voor IVD.

Een informatieve bijlage van ISO 20417 biedt kruisverwijzingen tussen de norm en de vereisten of aanbevelingen in de brondocumenten.

Het vertrekken van hulpmiddel informatie is voor de fabrikant een complex bedrijfsproces. In de norm komen de interacties risicomanagement (ISO 14971), bruikbaarheidsanalyse (IEC 62366, inclusief eisen voor leesbaarheid van de informatie), taalvereisten en unieke hulpmiddelenidentificatie aan bod.

Rekening houdend met de veranderingen in het regelgevingslandschap van de EU en rekening houdend met de voordelen van een geharmoniseerde aanpak om te voldoen aan wettelijke vereisten, zal ISO 20417 ongetwijfeld een belangrijke norm zijn voor fabrikanten van medische hulpmiddelen en accessoires.

FDA introduceert Biocompatibility Assessment Resource Center

7 april 2021

medischehulpmiddelen

Door het uitgebreide gebruik van medische hulpmiddelen die in contact komen met het menselijk lichaam ontstond een enorme behoefte aan technologieën en materialen die onder toezicht staan van de regelgeving. Het is de verantwoordelijkheid van de fabrikant om te onderzoeken of gebruikte materialen voor het hulpmiddel verdraagzaam zijn, waarbij normen als instrumenten werden gebruikt. Biocompatibiliteit is een van de voorwaarden voor het gebruik van medische hulpmiddelen. In de afgelopen jaren hebben fabrikanten en regelgevers, waaronder de FDA, veel kritiek gekregen als gevolg van spraakmakende kwesties met betrekking tot de verdraagzaamheid van materialen. Hieronder het permanent geïmplanteerde anticonceptie-hulpmiddel Essure, Terumo injectienaalden, bekkenbodemmatjes en de metaal-op-metaal heupimplantaten. Gezien deze ‘schandalen’ is het niet verwonderlijk dat de biocompatibiliteit meer aandacht heeft gekregen in de beoordeling van medische hulpmiddelen. Dit heeft onder andere geleid tot een aanscherping van de algemene eisen voor veiligheid en prestatie vastgesteld in de Europese hulpmiddelen verordening (MDR; (EU) 2017/745). Veel fabrikanten worstelen nog steeds met het aantonen van biocompatibiliteit.

De FDA publiceerde in 2016 een richtlijn over het gebruik van de internationale norm ISO 10993-1, “Biologische evaluatie van medische hulpmiddelen – Deel 1: Evaluatie en testen binnen een risicobeheerproces” om advies te geven over de evaluatie van biologische risico’s en biocompatibiliteitstesten voor hulpmiddelen die direct of indirect in contact staan met het menselijk lichaam. Een herziening is gepubliceerd in september 2020. De richtlijn beschrijft een risicogebaseerde benadering waarbij verantwoording kan worden gegeven ter ondersteuning van de algemene teststrategie en interpretatie van de resultaten. Op 18 maart 2021 lanceerde de FDA een online Biocompatibility Assessment Resource Center, om meer duidelijkheid te bieden aan fabrikanten bij het toepassen van de biocompatibiliteitsvereisten. Het nieuwe hulpmiddel is bedoeld om in combinatie met de richtlijn termen en concepten uit te leggen. De site is onderverdeeld in vier stappen:

  • Basisprincipes van biocompatibiliteit,
  • Evaluatie-eindpunten,
  • Testartikelen en
  • Testrapporten.

Biocompatibility Basics biedt een zeer uitgebreide beschrijving van de basis voor biocompatibiliteit en een verklarende woordenlijst van termen voor biocompatibiliteit. In sommige opzichten is het een vertaling van de richtlijn. De basispagina beschrijft hulpmiddelen waarvoor biocompatibiliteitsinformatie nodig is, wat de FDA beoordeelt of evalueert, hoe de FDA biocompatibiliteit en biocompatibiliteitsfactoren beoordeelt of evalueert die van belang zijn voor de FDA. In de verklarende woordenlijst is er nogal wat overlap in termen die zijn gedefinieerd in vergelijking met de richtlijn, met enkele nieuwe termen die zijn toegevoegd, waarvan de meeste afkomstig zijn uit de ISO 10993-reeks van biocompatibiliteitsnormen.

Evaluation Endpoints biedt dezelfde informatie als bijlage A van de richtlijn in een gebruiksvriendelijk formaat. Een fabrikant moet altijd biocompatibiliteitstests uitvoeren voor een nieuw medisch hulpmiddel. Het maakt deel uit van de algemene vereisten voor veiligheid en prestatie om ervoor te zorgen dat risico’s worden beheerst en dat veiligheid prioriteit krijgt voor alle materialen die in contact komen met gebruikers. De omvang van de biocompatibiliteitstests die moeten worden uitgevoerd, is variabel, afhankelijk van de specifieke omstandigheden van het product: de wijze en de duur van het lichaamscontact. Opmerkelijk is dat de FDA aangeeft dat informatie over categorisering informeel kan worden verkregen via e-mail of als onderdeel van het pre-submission-proces.

Biocompatibiliteit is iets waarmee de fabrikant vanaf het begin van de ontwikkeling rekening moet houden, met name bij het kiezen van de materialen die worden verwerkt in het hulpmiddel. De pagina met de naam “Component and Device Documentation Examples for Test Articles or Previously Marketed Devices” (3e stap) bevat bijzonder nuttige richtlijnen over de documentatievereisten voor componenten, hulpmiddelen, nieuwe verwerkingsprocessen, sterilisatie proceswijzigingen en formuleringswijzigingen. De informatie op deze pagina’s kan worden gebruikt ter voorbereiding van de beoordeling van een ontwerpwijziging. Het is ook mogelijk dat fabrikanten deze informatie gebruiken als een state-of-the-art richtlijn bij het opstellen van technische documentatie ten behoeve van een beoordeling volgens de Europese medische hulpmiddelen verordening en de gerelateerde klinische evaluatie. Informatie over testartikelen bevat dezelfde informatie als bijlage F van de richtlijn, met voorbeeldteksten die u kunt gebruiken wanneer u vertrouwt op biocompatibiliteitsgegevens van een testartikel dat niet het uiteindelijke, voltooide hulpmiddel is. Bijvoorbeeld bij gebruik van een materiaal dat identiek is aan dat van een ander hulpmiddel dat niet meer op de markt wordt gebracht.

Informatie over testrapporten bevat dezelfde informatie als bijlage E van de richtlijn.

Waar er voor degenen die bekend zijn met de richtlijn waarschijnlijk niet veel andere meerwaarde is dan het handige formaat, kunnen deze bronnen nuttig zijn voor degenen die nieuw zijn op het gebied van biocompatibiliteit, en dat zijn er velen. Het informatiecentrum biedt een algemene procedurele gids die geschikt is voor de meeste hulpmiddelen. Omdat het geen verzameling geeft van alle bestaande FDA-bronnen over biocompatibiliteit, is het niet waarschijnlijk dat het werkelijk helpt bij het oplossen van de complexe biocompatibiliteitsproblemen waarmee fabrikanten worden geconfronteerd tijdens het doorlopen van de aangegeven stappen. Hopelijk is de informatie in zijn eerste opzet een fundament waarop de FDA verder bouwt aan een gedetailleerde informatiebron.

Kwaliteitsmanagement en de kunst om te motiveren

23 maart 2021

Mensen zijn de sleutel tot kwaliteit. Als hun handelen kwaliteitsgericht wordt, kunnen kostbare mislukkingen en de opeenstapeling van verborgen kosten tot een acceptabel minimum worden teruggebracht of zelfs helemaal worden voorkomen. Totale kwaliteit is een holistisch concept, dat motivatie vereist van alle mensen in een organisatie om een gemeenschappelijk kwaliteitsdoel te bereiken. Ongeacht de structuur en het managementproces van de organisatie.

Hoe zijn kwaliteitsmanagement en de kwaliteitsnorm gekoppeld aan motivatie? Ofwel: Hoe motiveer ik medewerkers om fantastische kwaliteit te bereiken?

Het doel is om elk proces dat wordt toegepast in de bedrijfsvoering en de output hiervan, continu en voor altijd te verbeteren. De logische basis zijn medewerkers die denken en handelen binnen dit allesoverheersende doel; intrinsiek gemotiveerde medewerkers.

Bedrijven die succesvol zijn volgen- een aantal principes

  • Ze selecteren niet-financiële kwaliteitsdoelen die de grootste waarde voor stakeholders hebben en daardoor de grootste financiële hefboomwerking hebben.
  • Ze analyseren en vereenvoudigen alle processen – inclusief die van het management zelf.
  • Ze verbeteren continue door middel van kortdurende projecten met snelle resultaten in betrouwbaarheid, snelheid en kosteneffectiviteit van de bedrijfsprocessen.
  • Ze hebben hoge doelen maar redelijke verwachtingen.
  • Ze hebben vertrouwen in de organisatie en geven ruimte aan de ontwikkeling van kennis en vaardigheden.

Al deze praktijken zijn motiverend, maar vooral de laatste. Al is de tegenovergestelde gedachte in de historie van bedrijfsvoering sterk verankerd; medewerkers zijn in principe intrinsiek gemotiveerd. Of met Rutger Bregman te spreken: de meeste mensen deugen. We moeten niet belijden dat werknemers ons grootste en kostbaarste bezit zijn (alleen al het woord bezit), maar erop vertrouwen dat ze de makers van kwaliteit zijn. Maar dat wil niet zeggen dat ze ook vaardig zijn in hetgeen van ze wordt verwacht.

Intrinsieke motivatie en kwaliteitsmanagement zijn twee verschillende systemen binnen een organisatie. De kunst is om deze systemen elkaar te laten versterken. De praktijk is vaker dat het kwaliteitsmanagementsysteem de intrinsieke motivatie ondermijnt, omdat het managementsysteem is gebaseerd op oude Tayloriaanse principes, waarbij de mens, in tegenstelling tot een robot, wordt gezien, als werkschuw, onkundig en gebrekkig in aandacht.

Wat zijn voorwaarden voor succes:

  • Leiderschap waarbij kwaliteit de eerste, niet-onderhandelbare prioriteit is.
  • Klantwaarde en andere stakeholder waarden voortdurend zichtbaar maken voor elke medewerker.
  • Kwaliteit inbouwen in de verantwoordelijkheid van alle afdelingen en niet als de taak van een specifieke kwaliteitsafdeling.
  • Medewerkers in staat stellen om te experimenteren en fouten te maken.
  • Het geven van trainingen op een just-in-time-basis; het ontwikkelen van vaardigheden en kennis waar de behoefte ontstaat.

Door de schaalvergroting van de organisaties zijn medewerkers steeds verder af komen te staan van de klanten die belang hebben bij een hoge kwaliteit en die feitelijk bepalen wat de productkwaliteit zou moeten zijn. Medewerkers ervaren niet de consequentie van het ondeugdelijke product, alleen de gevolgen van de kwaliteitsbeheersing op hun dagelijks werk. Die gevolgen zijn soms uitdagend. Als dat niet wordt gecompenseerd door het meedelen in de klanttevredenheid, dan ontstaat een mismatch tussen de kwaliteitsdoelstellingen en de intrinsieke motivatie van medewerkers.

Bijkomend probleem is dat kwaliteitsafdelingen de kwaliteitsbeheersing tot onnodige complexiteit willen opschroeven. Kwaliteitsdiensten staan vaak ver af van de werkvloer en onderkennen hun uitdagingen onvoldoende. Daarnaast staan ze vaak net zo ver van de klant af als de productiemedewerker. Dat betekent dat een kwaliteitsmedewerker dan alleen nog gemotiveerd raakt door complexe procedures die elk risico, hoe gering ook, met een beperkende maatregel moeten afdekken. Wat ze vaak niet erkennen is dat een intrinsiek kwaliteitsgemotiveerde medewerker vaak de meest effectieve beheersmaatregel is. Hoe complex ook, een kwaliteitsmanagementsysteem kan nooit in alle onverwachte omstandigheden voorzien. Een gemotiveerde medewerker weet bedreigende situaties te herkennen en op te lossen. Is het niet door hem zelf, dan wel door een gemotiveerde deskundige binnen de organisatie in te schakelen.

Per definitie is elke kwaliteitscontrole gebaseerd op een wantrouwen in de prestatie van het voortbrengingssysteem. Daar is niks mee, als dit wantrouwen is gebaseerd op feiten. Medewerkers zijn best bereid te accepteren dat ze fouten maken. Medewerkers zijn ook vaak goed in het identificeren van de omstandigheden die met zich meebrengen dat ze niet foutloos kunnen presteren: ongeschikte apparatuur of materialen, te weinig tijd of middelen om het werk goed te doen. Wat ze echter niet zullen accepteren dat zij hier de schuld van krijgen. Als de kwaliteitscontrole een element wordt om af te rekenen met de medewerker die wordt beticht van luiheid en laksheid, dan werkt kwaliteitsmanagement averechts op de motivatie van medewerkers. Als de kwaliteitscontrole wordt gebruikt om te ontdekken waarmee de meeste winst in de betrouwbaarheid en efficiëntie van het voortbrengingsproces kan worden bereikt, en de medewerker ook wordt betrokken bij de projecten om deze winst binnen te halen, dan groeit de motivatie.

Dat wil niet zeggen dat de verkeerde medewerker op de verkeerde werkplek niet bestaat. Mensen zijn individuen met verschillende intrinsieke motivaties. Een medewerker kan om allerlei redenen op de verkeerde plek terecht zijn gekomen. Dat geldt voor een productiemedewerker die de vaardigheid maar niet weet te beheersen, maar ook voor de narcistische manager die de verkeerde doelen nastreeft. De intrinsieke motivatie moet van laag tot hoog voortdurend een gespreksonderwerp zijn. Grote organisaties hebben het daarin vaak moeilijker, omdat de onderlinge afstand tussen medewerkers en die tussen de medewerker en de leidinggevende soms te groot is om het vertrouwelijke gesprek over intrinsieke motivatie aan te gaan. Je ziet dan vaak ook dat bedrijven die willen presteren op basis van vertrouwen in de motivatie van medewerkers kiezen voor schaalverkleining. Is het niet voor de gehele organisatie, dan wordt de organisatie opgedeeld in kleinere functionele cellen, die met een bepaalde mate van zelfsturing kunnen functioneren.

Er is nooit garantie dat alle medewerkers hun neus naar hetzelfde kwaliteitsdoel hebben staan. Maar het is de mens eigen om groepsdoelen te willen dienen. Het lijkt er soms op dat kwaliteitsmanagementsystemen erop zijn gericht om het groepsdoel het ageren tegen het beperkende systeem te laten zijn. Een goed kwaliteitsmanagementsysteem is een systeem dat is gebaseerd op afspraken tussen gemotiveerde medewerkers. Afspraken die tot doel hebben zo effectief en efficiënt mogelijk klantwaarde te genereren en daar werkplezier uit te halen. Het kwaliteitsmanagementsysteem kan dus per definitie nooit een door een kwaliteitssysteem opgelegde werkwijze zijn, maar is dat vaak wel. Kwaliteitsafdelingen zouden hooguit ondersteunend moeten zijn aan de afdelingen door hun kennis van de kwaliteitsprincipes en de daarbij behorende technieken. Kwaliteitsafdelingen zijn dus een element in de just-in-time kennisontwikkeling en ondersteunen daar waar deze behoefte ontstaat. Ook is het prima dat zij door middel van audits de afdelingen een spiegel voorhouden, hen laten zien waar ze staan met betrekking tot de kwaliteitsdoelstellingen, om zo intrinsieke motivatie aan te wakkeren. Ook dat is een ontwikkelrol, en niet de politiestaat die sommige auditafdelingen ontwikkelen. In dat geval is er iets mis met de intrinsieke motivatie van de auditor en het vertrouwen (of dus eigenlijk het wantrouwen) dat hij heeft jegens de medewerker.

Het kwaliteitsmanagementsysteem en de intrinsieke motivatie moeten dus op meerdere fronten met elkaar integreren om tot een win-win situatie te leiden voor de kwaliteitsdoelstellingen van de organisatie. Maar als ze elkaar weten te versterken leidt dat tot een enorme vooruitgang in het succes van, en het werkplezier binnen de organisatie.

Waarom valideren

14 maart 2021

Een van de belangrijkste redenen voor validatie is om de bronnen van variabiliteit in het fabricageproces te begrijpen en, eenmaal bekend, de variabiliteit te kunnen beheersen om consequent producten te produceren die aan de specificaties voldoen.

Fundamenteel wordt dit aangepakt in de 3 fasen van procesvalidatie:

Fase 1 – Procesontwerp

  • Proceskennis en begrip opbouwen en vastleggen
  • Begrijp de bronnen van variatie
  • Detecteer de aanwezigheid en mate van variatie
  • Begrijp de impact van variatie op het proces en uiteindelijk op producteigenschappen
  • Procesrisico’s analyseren
  • Een strategie opstellen voor de beheersing van de variatie op een manier die in overeenstemming is met het risico dat deze vertegenwoordigt voor het proces en het product

Fase 2 – Proceskwalificatie

  • Kwalificatie van procesprestaties, inclusief de prestaties van onderliggende systemen

Fase 3 – Voortgezette procesverificatie

  • Monitoren van de procesprestaties
  • Beheer van wijzigingen in het proces of de onderliggende systemen

Procesontwikkeling en ontwerp vergt een gegevensgestuurde en wetenschappelijk verantwoorde analyse die alle bronnen van variabiliteit identificeert, inclusief, maar niet beperkt tot, grondstoffen, omgevingscondities, apparatuur en het uitvoerend personeel. Bepaal de prestaties van elke fabricageprocesstap in termen van bereik, capaciteit, herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid. Stel een plan op voor risicobeperkende maatregelen waardoor procesvariaties worden geminimaliseerd tot een voor de productkwaliteit aanvaardbaar niveau.

Bedrijfsprocessen worden beïnvloed door vele variabelen, maar ze zijn niet allen even belangrijk. De mate van gevoeligheid van het procesresultaat voor variatie in de procesvariabelen kan sterk verschillen. Sommige variabelen hebben pas effect als ze beperkend zijn. Sommige variabelen versterken elkaar, terwijl andere variabelen elkaar afzwakken. Een goed procesontwerp en -ontwikkeling moet anticiperen op significante bronnen van variabiliteit. Daar waar productkwaliteit niet kan worden gegarandeerd door beheersing van de procesvariabelen, moeten passende detectie- en controlesystemen worden vastgesteld, met passende alarm- en actielimieten.

Het ontwerpen van een efficiënt proces met een effectieve procesbeheersingsaanpak is afhankelijk van de proceskennis. Risicoanalyse wordt toegepast om potentiële variabelen voor Design of Experiment (DOE) -studies te beoordelen om het totale aantal experimenten te beperken. Fabrikanten dienen de resultaten van dergelijke risicoanalyses en engineering studies te documenteren om de grondgedachte voor het selecteren van de variabelen die als significant worden geïdentificeerd, vast te leggen. Deze informatie is nuttig tijdens de proceskwalificatie en doorlopende procesverificatiefasen, inclusief het herzien van het ontwerp of het verfijnen van de controlestrategie.

Validatie op zich verbetert de processen niet, maar bevestigt dat de processen goed zijn ontwikkeld en onder controle zijn. Een succesvol validatieprogramma is afhankelijk van informatie en kennis uit product- en procesontwikkeling. Deze kennis en dit inzicht vormen de basis voor het vaststellen van een aanpak voor beheersing van het fabricageproces die resulteert in producten met de gewenste kwaliteiten. Elke fabrikant moet beoordelen of hij in voldoende mate zekerheid heeft gekregen over zijn fabricageproces om commerciële distributie van het product te rechtvaardigen.

Uitsluitend focussen op kwalificatie-inspanningen zonder ook het fabricageproces en de bijbehorende variaties en risico’s van die variaties te begrijpen, leidt niet tot voldoende kwaliteitsgarantie. Beschrijf het programma voor kwalificatie van procesprestaties zowel binnen als tussen productiepartijen om een voortdurende staat van beheersing te garanderen. Proceskwalificatie moet gericht zijn op de regelkring, waarbij wetenschappelijk wordt aangetoond dat het proces reproduceerbaar is en reproduceerbare productkwaliteit zal opleveren.

Nadat het proces is vastgesteld en bevestigd, moeten fabrikanten het proces beoordelen gedurende de levensduur van het proces, zelfs als materialen, apparatuur, productieomgeving, personeel en fabricageprocedures veranderen. Er moet een doorlopend programma worden opgesteld voor het verzamelen en analyseren van product- en procesgegevens die betrekking hebben op de productkwaliteit om te controleren of de kritische kwaliteitskenmerken tijdens het hele proces worden gecontroleerd. Hierbij wordt ook de mate van overeenkomst van de procesresultaten met de specificatie van kritische producteigenschappen beoordeeld. Hiervoor wordt de informatie uit de Post-Market Surveillance gebruikt. De procesrisico’s moeten opnieuw worden beoordeeld als uit de praktijk signalen komen van afwijkende prestatie.

Ongewenste variatie die van invloed is op de procesprestatie, moet worden gedetecteerd. Hierbij zijn meerdere kwaliteitsmanagementsystemen betrokken, zoals kalibratie en onderhoud van systemen, het meten van procesprestaties met in-proces en eindinspecties, inspecties van inkomende goederen, beheersing van leveranciers, beheersing van omgevingscondities, kwalificatie van medewerkers, etc.

Een element dat onvoldoende aandacht krijgt is de innovatie. De richtlijnen voor procesvalidatie zijn gericht op het behoud van de prestatie, niet op het verbeteren ervan. Maar als de technologische ontwikkeling het mogelijk maakt om de prestaties van het proces te verbeteren of de mate van variabiliteit te verminderen, welke reden is er dan om deze kans te laten liggen. Het streven moet immers zijn om risico’s betreffende de veiligheid en prestatie van de gefabriceerde producten zo laag mogelijk te houden.

Conclusie: Procesvalidatie is een manier om ervoor te zorgen en te documenteren dat de processen in staat zijn om op consistente wijze een eindproduct van de vereiste kwaliteit te produceren en dat alle kritische elementen van het fabricageproces in voldoende mate worden beheerst.

Gecombineerde ontwerpverificatie en procesvalidatie

28 januari 2021

validatie

Gecombineerde ontwerpverificatie en procesvalidatie

Ontwerpverificatie en procesvalidatie lijken enorm op elkaar, omdat tijdens deze activiteiten producteigenschappen van eindproducten vaak op dezelfde manier worden getest. Dit roept de vraag op of ontwerpverificatie en procesvalidatie niet gelijktijdig kunnen worden uitgevoerd. Een procesvalidatie kan technisch gezien voldoen aan de vereisten van een ontwerpverificatie.

Ontwerpverificatie

De ontwikkeling en fabricage van medische hulpmiddelen worden sterk gereguleerd. Definities en vereisten zijn gestandaardiseerd in richtlijnen en normen. Volgens ISO 13485 is het doel van ontwerpverificatie om ervoor te zorgen (of te bevestigen) dat de ontwerpresultaten voldoen aan de ontwerpinput vereisten. Maar hoe moet dat worden gegarandeerd?

ISO 9000:2015 beschrijft verificatie als de verstrekking van informatie, waarvan de juistheid kan worden gecontroleerd, en die wordt verkregen via observatie, alternatieve berekening, documenten nakijken, inspectie, meting, testen, of andere middelen.

ISO 9000: 2015 beschrijft het ontwerp- en ontwikkelproces als een proces van vaststellen, uitwerken en verfijnen van vereisten, bijvoorbeeld van wat het product moet doen en hoe het dit moet doen (functionele en prestatie-eisen), welke afmetingen de verschillende componenten moeten hebben en welke grondstoffen worden verwerkt (technische specificaties en tekeningen). Vandaar dat de output van dit proces (de ontwerpoutput) in wezen een reeks vereisten is die in een reeks documenten worden gespecificeerd. Het belangrijke punt is dat de ontwerpoutput geen fysiek object is. Daarom kan de verificatie of de ontwerpoutput die voldoet aan de inputvereisten feitelijk een theoretische oefening zijn. Inspectie van fysieke producten, metingen en testen zouden alleen een laatste redmiddel moeten zijn, wanneer beoordeling en theoretische analyse of computationele simulatie te complex is of geen hoog betrouwbaarheidsniveau biedt. Dit is een heel belangrijk concept, omdat hierdoor veel ruis van de ontwerpverificatie kan worden geëlimineerd. In zekere zin is het ontwerp dat wordt geverifieerd een onveranderlijke entiteit. Dit is natuurlijk nooit het geval voor een fysiek product, waar productieprocessen, gebruiksomgevingen en talloze andere factoren veel variatie introduceren waarmee rekening moet worden gehouden als het product tegen eisen moet worden beoordeeld. Dit wil niet zeggen dat het ontwerp altijd een vaste waarde is. Het kan allerlei producttoleranties bevatten wanneer met een breed ontwerpvenster kan worden voldaan aan de gebruikerswensen en de wettelijke eisen voor veiligheid en prestatie. Het ontwerp sluit “ruis” door het fabricageproces uit. Waar de eigenschap zonder tolerantie is gespecificeerd, moet de ontwerpspecificatie als nominaal worden beschouwd.

In de meeste gevallen zal het verifiëren van een vereiste door middel van theoretische analyse of simulatie efficiënter zijn (d.w.z. dat er minder middelen nodig zijn) en een hogere mate van zekerheid bieden. Dus in plaats van standaard fysieke objecten te evalueren, moet u zichzelf afvragen: kan ik op de een of andere manier objectief bewijs verkrijgen dat het ontwerp voldoet aan de ontwerpinput vereisten?

Menigeen zal nog steeds in verwarring zijn, maar dan zijn waarschijnlijk de ontwerpinput vereisten onjuist gedefinieerd. Vaak worden ontwerpinput vereisten als gedefinieerd als een specificatie van de technische oplossing. Ontwerpinput vereisten zijn een meetbare vertaling van de gebruikerswensen en de algemene eisen voor veiligheid en prestatie. Goed omschreven meetbare ontwerpinput vereisten maken ontwerpverificatie mogelijk. Ontwerpinput vereisten definiëren waaraan het product moet voldoen om een oplossing te bieden voor het probleem beschreven in de gebruikerswensen, of hoe wordt voldaan aan de wettelijk eisen voor veiligheid en prestatie. De ontwerpoutput beschrijft pas de technische uitwerking van de oplossing. Voorbeeld:

  • Een gebruikerswens is dat een implantaat wordt verdragen door het lichaam en geen nadelige afweerverschijnselen oproept.
  • De ontwerp input eis is dat alleen materialen worden verwerkt waarvan de samenstelling vrij is van toxische ingrediënten.
  • De ontwerpoutput is een overzicht van alle materialen die in het product zijn verwerkt, inclusief een specificatie van hun exacte chemische samenstelling.
  • De verificatie bestaat uit een verificatie van de chemische samenstelling tegen de REACH lijst met zeer zorgwekkende stoffen en verkrijgbare informatie betreffende de toxiciteit van de ingrediënten. Pas als de samenstelling in onvoldoende mate bekend is, of dat de toxiciteit van de ingrediënten onbekend is, wordt een biologische evaluatie door chemische analyse en toxicologisch onderzoek uitgevoerd.

Een ander voorbeeld:

  • Een gebruikerswens is dat een contactlens of intra-oculaire lens zorgt voor een correctie, zodanig dat tijdens oogmetingen een bepaald minimaal gezichtsvermogen wordt bereikt.
  • De ontwerp input eis is een bereik aan lenssterkte en cilindersterkte dat een bepaald bereik aan gezichtsafwijkingen corrigeert.
  • De ontwerpoutput is een set van optische profielen, waarmee de beoogde lensfunctie wordt bereikt.
  • De verificatie kan bestaan uit een gesimuleerde analyse van de lichtbreking, om aan te tonen dat de gewenste lensfunctie wordt bereikt. Het meten van de lenssterkte is feitelijk niet noodzakelijk, al wordt het over het algemeen wel uitgevoerd. Dit omdat andere producteigenschappen de lenssterkte kunnen beïnvloeden, met andere woorden, er wordt in onvoldoende mate zekerheid geboden door een simulatie van de lichtbreking.

Maar de meeste gevonden afwijkingen of variatie bij de metingen zijn over het algemeen niet afkomstig van het productontwerp, maar zijn het gevolg van (variatie in) het productieproces en de meetonzekerheid van de gekozen testmethode. Om met meetresultaten iets zinvols te kunnen doen, moet eerst het te gebruiken meetproces worden gekarakteriseerd en worden aangetoond dat het geschikt is voor het beoogde doel. De eerste stap bij elke zinvolle meting of test is dus de kwalificatie van die specifieke meting of test. Helaas is een betekenisvol meetproces vaak zeer specifiek. Het is van toepassing op een bepaald productontwerp, een bepaald kenmerk van dat product, bepaalde meetapparatuur, een bepaald getrainde operator, een bepaalde meetomgeving, bepaalde procedures en instructies, enzovoort. Een testmethodevalidatie heeft dus soms maar een beperkte geldigheid. Als de resultaten die in deze stap zijn verkregen aangeven dat het van toepassing is op de beoogde verificatiemethode en het meetproces niet te veel onzekerheid introduceert, kan de meetmethode worden gebruikt voor de ontwerpverificatie.

Hoewel het mogelijk is om attributieve of zelfs binominale tests uit te voeren (go / no-go), is het veel efficiënter om te streven naar variabele gegevens; numerieke resultaten die langs een continue schaal kunnen worden geplaatst. Statistisch gezien geven bij dezelfde steekproefomvang de variabele testmethoden veel meer inzicht dan de attributieve methoden. Omdat bij ontwerpverificatie de ontwerpspecificatie als nominaal wordt beschouwd is het gemiddelde meetresultaat de meest interessante waarde voor de vergelijking. Maar we moeten hierbij wel rekening houden met een normale verdeling van de meetresultaten, anders moet op een andere wijze worden vastgesteld wat de nominale waarde is.

Procesvalidatie

Procesvalidatie houdt in dat wordt aangetoond dat, wanneer een productieproces binnen bepaalde limieten wordt uitgevoerd, het consequent een product zal opleveren dat voldoet aan vooraf bepaalde ontwerpeisen. Deze ontwerpeisen zijn in feite de ontwerpoutput.

Met procesvalidatie wordt vastgesteld of de inrichting van het productiesysteem ook bewerkstelligt dat de beoogde waarde binnen de producttolerantie wordt bereikt. Procesvalidatie hoeft niet te worden uitgevoerd als er een 100% productinspectie wordt uitgevoerd als onderdeel van het productieproces. Waar het wel gebeurt, is het doel om te bewijzen dat het gevestigde productieproces betrouwbaar is. Naast een mogelijk verschuiving van de nominale waarde (systematische afwijking) kan een brede, dan wel nauwe spreiding (variatie) in het productkenmerk worden gevonden. De verschuiving van de nominale waarde of de spreiding mag niet bewerkstelligen dat niet kan worden gewaarborgd dat elk gefabriceerd product aan de gedefinieerde nominale waarde of producttolerantie voldoet. Kan dat niet met zekerheid worden gesteld, dan zijn in-proces controles noodzakelijk.

Bij een ontwerpverificatie wordt uitgegaan van een homogeen proces. Dat wil zeggen, op elk moment dat het product wordt gefabriceerd, zal het tot eenzelfde productkwaliteit leiden. Tijdens de ontwerpverificatie wordt deze aanname niet getoetst. Producten die worden getest tijdens de ontwerpverificatie kunnen daarom afkomstig zijn van eenzelfde productiepartij. Bij procesvalidatie wordt deze aanname wel getoetst. Met procesvalidatie wordt beoogd aan te tonen dat het productieproces tot reproduceerbare resultaten leidt: de lange termijn stabiliteit. De producten die worden getest tijdens de procesvalidatie kunnen dus in principe niet afkomstig zijn van 1 partij of van een aaneengesloten fase in een continu proces. Ze moeten een zo breed mogelijke afspiegeling geven van de productieomstandigheden (omgevingscondities, operators met verschillende mate van ervaring, verschillende partijen grondstoffen, variaties in proces parameters) die zich normalerwijze tijdens productie kunnen voordoen. Het te onderzoeken aantal producten zal voor procesvalidatie dus uitgebreider moet zijn dan bij de ontwerpverificatie.

Voor procesvalidatie staat het ontwerp niet ter discussie. Tijdens de procesvalidatie kunnen dus minder productkenmerken worden beoordeeld dan tijdens de ontwerpverificatie.

Gecombineerd testen

Ontwerpcontrole en procesontwikkeling kunnen zeer nauw met elkaar verbonden zijn. Het product moet robuust genoeg zijn om variaties in het fabricageproces te weerstaan en het fabricageproces moet in staat zijn om op reproduceerbare wijze producten op te leveren die voldoen aan de eisen voor veiligheid en prestatie. Dit resulteert vaak in een zeer interactieve activiteit op het gebied van productontwikkeling en procesontwikkeling, inclusief de daarbij behorende ontwerpverificatie en procesvalidatie.

Ontwerpverificatie en procesvalidatie vinden vaak plaats in verschillende stadia van het Ontwerp & Ontwikkeling proces. Gewoonlijk vindt ontwerpverificatie plaats in de prototypefase en ontwerpfase, wanneer het commerciële productieproces nog niet bestaat of zich net begint te vormen. Het gaat meestal om een relatief klein aantal producten (prototypes). De fabricagetechnieken die worden gebruikt, kunnen concepten zijn en behoorlijk verschillen van de opgeschaalde productietechnieken die tijdens de ontwerp overdracht met de procesvalidatie zullen worden getest. Maar, in geval de ontwerpverificatie wordt uitgevoerd met de definitieve productieprocessen, dan kunnen de ontwerpverificatie en procesvalidatie worden gecombineerd in een enkel protocol.

Er is een groot voordeel bij het gecombineerd testen. Zoals gezegd worden de resultaten van metingen tijdens de ontwerpverificatie beïnvloed door het fabricageproces dat wordt toegepast voor het maken van de test items. Wordt tijdens de ontwerpverificatie gebruik gemaakt van een voorlopig fabricageproces dat niet of onvoldoende is gekarakteriseerd, dan kan dat een hoge mate van onzekerheid geven tijdens ontwerpverificatie. Leken bij de ontwerpverificatie de resultaten nog binnen de producttolerantie te vallen, door de veranderingen in het productieproces blijkt dit tijdens de procesvalidatie niet meer het geval te zijn. Het gevaar bestaat dan dat de oorzaak in het productieproces wordt gezocht, terwijl ook het productontwerp een factor kan zijn. Het omgekeerde is ook waar. Als er tijdens de ontwerpverificatie uitsluitend wordt gekeken naar de nominale waarden en niet naar de spreiding, worden problemen in de beheersing van het productieproces niet in het vroegst mogelijke stadium ontdekt.

Ontwerpverificatie en procesvalidatie zijn dus bedoeld voor verschillende doeleinden, maar kunnen, als gebruik wordt gemaakt van productmetingen, gecombineerd worden uitgevoerd. Bij het beoordelen van de productmetingen is het altijd (dus ook bij niet gecombineerde metingen) van belang om afwijkingen en variatie in het productontwerp en het productieproces van elkaar te onderscheiden. De verschillende doeleinden vragen ook om verschillende statistische technieken. Bij een gecombineerd protocol betekent dit dat de resultaten soms met meerdere methoden geanalyseerd moeten worden.

Niet alle mondmaskers zijn gelijk

20 januari 2021

medischehulpmiddelen

We leven nu al een tijdje met de verplichting voor het dragen van mondmaskers. Vanaf 1 december is het dragen van mondkapjes verplicht in alle openbare en overdekte ruimten, in het onderwijs, het openbaar vervoer en bij contactberoepen. Deze mondkapjesplicht volgt op het advies van het kabinet (30 september) om mondkapjes te dragen in openbare ruimte. De mondkapjesplicht is na veel discussie ingevoerd en de discussie is nog steeds niet geheel verstomd. Er zijn nog steeds mensen die weigeren een mondmasker te dragen. Vormen die mensen een bedreiging voor de volksgezondheid, of hebben ze gelijk omdat het dragen van mondmaskers zinloos is? En welke maskers uit de bonte verzameling die we in de supermarkt en het OV tegenkomen zijn dan in welke mate effectief?

Het standaardmasker voor gebruik in de gezondheidszorg is het N95-masker, dat is ontworpen om de drager te beschermen door 95% van de in de lucht zwevende deeltjes van 0,3 micrometer (µm) en groter uit te filteren. Toen de pandemie toenam, raakten deze ademhalingsmaskers snel op. Dat riep de nu omstreden vraag op: moet het publiek de moeite nemen om eenvoudige chirurgische maskers of stoffen maskers te dragen? Zo ja, onder welke voorwaarden? Chirurgische maskers (ook wel medische maskers genoemd) hebben een waterdichte laag en zijn daarom veel effectiever dan stoffen maskers om ziekten te voorkomen. Dat zijn de dingen je normaal onderzoekt in klinische onderzoeken, maar daar was gewoon geen tijd voor. Systematische reviews van talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat chirurgische maskers in de praktijk ongeveer even effectief zijn als N95-maskers in het verminderen van het risico om aandoeningen van de luchtwegen, waaronder griep, op te lopen. Chirurgische maskers zijn twee tot drie keer zo effectief als stoffen maskers.

Een recent Deens onderzoek dat specifiek naar de overdracht van COVID-19 keek, toonde daarentegen aan dat maskerdragers en mensen die geen maskers dragen, een vergelijkbaar risico op virale infectie hadden. Deze studie is zowel bekritiseerd als geprezen, afhankelijk van aan welke kant van het maskerdebat men zich bevond, maar beide partijen interpreteren de studie verkeerd. De Deense studie werd uitgevoerd in een tijd waarin sociale distantiëring en andere preventieve maatregelen wijdverspreid waren, en zowel het gebruik van maskers als de transmissiefrequentie laag waren. Onder die omstandigheden is de vermindering van de virusoverdracht door het gebruik van maskers niet te detecteren.

Een studie door de Centers for Disease Control and Prevention draagt bij aan het bewijs dat wijdverbreide maskering van vitaal belang is om risico’s in populaties te verminderen. Op 3 juli 2020 verplichtte een uitvoerend bevel van de gouverneur van Kansas het gebruik van gezichtsbedekkingen in openbare ruimtes. Een wet die slechts enkele weken eerder was aangenomen, stond provincies toe om minder strenge volksgezondheidsmaatregelen te nemen dan door de staat wordt vereist. Twee dozijn provincies maakten gebruik van de nieuwe wet om het uitvoerende bevel van de gouverneur te negeren, terwijl 81 provincies gehoor gaven aan het bevel tot verplichte gezichtsbedekking. Vijf weken later nam het aantal nieuwe dagelijkse gevallen van COVID-19 elke dag af in de provincies die voldeden aan het maskermandaat en het nam toe in de provincies zonder een maskermandaat. Dit was vooral verbluffend omdat de verspreiding van COVID-19 in het begin hoger was in de provincies die ervoor kozen het maskermandaat te volgen. Sommige provincies hadden de omvang van bijeenkomsten en het aantal mensen in restaurants beperkt. Analyse van de gegevens wees uit dat provincies die het maskermandaat volgden, vergelijkbare dalingen bereikten als provincies die de omvang van bijeenkomsten en het aantal mensen in restaurants beperkten. Sommige mensen in provincies die geen maskers voorschreven, droegen ze toch, waardoor het verschil moeilijker te herkennen was. Het feit dat er toch een significant verschil werd gezien, is een bewijs dat het verplichten van maskergebruik de infectiegraad verlaagt.

Het vertrouwen in maskers groeide afgelopen juni met nieuws over twee haarstylisten in Missouri die positief testten op COVID-19. Beiden droegen tijdens het werk een dubbellaagse katoenen gezichtsbedekking of een chirurgisch masker. En hoewel ze de infectie doorgaven aan hun gezinsleden, schijnen hun klanten gespaard te zijn gebleven (naar verluidt weigerde meer dan de helft gratis tests).

Fabrikanten van medische hulpmiddelen hebben vaak veel moeite om real life data te verzamelen. Wat betreft mondmaskers doen zich unieke mogelijkheden voor om effectiviteitsdata te verzamelen. Epidemiologen noemen dit soort onderzoeken een natuurlijk experiment. Mensen toewijzen om maskers te gebruiken of te vermijden tijdens een pandemie van een gevaarlijke infectieziekte zou onethisch zijn, maar onderzoeken uitgevoerd onder door overheden gecreëerde omstandigheden hebben ons een schat aan gegevens gegeven. Juist hier zie je hoe belangrijk real life omstandigheden zijn om de effectiviteit te bepalen. Bovengenoemde voorbeelden van onderzoeken vormen maar een heel minimaal deel van alle onderzoeken die zijn uitgevoerd. Al die onderzoeken hebben vaak verschillende uitkomsten. Juist de omstandigheden ten tijde en locatie van het onderzoek zijn in grote mate bepalend voor de uitkomst. De onderzoeken zijn gebaseerd op de veronderstelling dat het verplicht dragen van mondmasker wordt nageleefd en dat mensen de maskers correct dragen. Bovendien valt het gebruik van maskers vaak samen met andere maatregelen, zoals limieten voor bijeenkomsten.

Klinisch onderzoek vraagt om gecontroleerde omstandigheden. Het Deense onderzoeksstation Bandim Health Project in Guinee-Bissau volgt de bevolking sinds 1978 met een focus op gezondheid en ziekte. Maar liefst 100.000 mensen worden epidemiologisch op de voet gevolgd, waarbij onderzoekers zich vooral richten op vaccins en sterfte. Het zijn deze mensen die nu met verschillende tussenpozen van de maskers zullen worden voorzien, zodat onderzoekster Christine Stabell Benn en andere wetenschappers kunnen aantonen in hoeverre de bescherming van maskers invloed heeft op de ziekte- en sterftecijfers als gevolg van COVID-19. Het onderzoeksprotocol, werd opgesteld in samenwerking met lokale partners in Guinee-Bissau. Verschillende wetenschappers zeggen enthousiast te zijn over het onderzoek. Maar anderen zijn bang dat dergelijke experimenten mogelijk een kwetsbare populatie uitbuiten. Je kunt niet voor alles gerandomiseerde onderzoeken doen – en dat zou je ook moeten doen. Zoals klinische onderzoekers soms graag zeggen, zijn parachutes ook nooit getest in een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Benn verdedigt haar werk en legt uit dat mensen in de controlegroep nog steeds baat zullen hebben bij de informatie over COVID-19 die het onderzoeksstation aan alle deelnemers verstrekt, en dat ze aan het einde van het onderzoek maskers zullen krijgen. Daarnaast is er de uitdaging van het vervaardigen en distribueren van de maskers. Onder geen beding had het onderzoeksteam bij het begin van de studie aan iedereen genoeg kunnen uitdelen. Engineers Without Borders ondersteunt de studie en zal in samenwerking met lokale naaiateliers en uit lokale stoffen de mondmaskers fabriceren.

De hele discussie rondom de mondmaskers, inclusief schijnveiligheid en complottheorieën, is wat fabrikanten ook ervaren bij het verzamelen van klinisch bewijs van effectiviteit van hun medisch hulpmiddel. Resultaten van daadwerkelijk gebruik, inclusief onjuist gebruik of misbruik (toepassing anders dan voorgeschreven) geven vaak een ander beeld dan de gecontroleerde klinische onderzoeken, en de gegevens laten zich vaak moeilijk interpreteren als je de omstandigheden van gebruik onvoldoende kent. De mondmaskers geven dus een boeiende kijk op de wereld van klinische evaluatie.

Beoogd gebruik volgens de FDA

25 oktober 2020

Bepaling van het “beoogde gebruik” is fundamenteel voor de regulering van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen. Het is een primaire basis om te bepalen of een product als medisch hulpmiddel of geneesmiddel wordt gereguleerd, en zo ja, welke wettelijke vereisten van toepassing zijn.

De FDA heeft nu voorgesteld om de definitie van beoogd gebruik te wijzigen “om richting en duidelijkheid te geven aan de gereguleerde industrie en andere belanghebbenden”. 85 FR 59.718, 59.718 (23 sept.2020). Dit voorstel wijzigt een voorstel uit 2015 tot wijziging van de definities van beoogd gebruik, dat uiteindelijk niet werd afgerond. De sage van het voorstel van 2015 en de gebeurtenissen die tot dit nieuwe voorstel hebben geleid, worden uiteengezet in de preambule van het nieuwe voorstel.

Huidige regelgeving

In de voorschriften voor “beoogd gebruik” definieert de FDA de term en beschrijft de bewijsbasis voor het bepalen van het beoogde gebruik van producten die op de markt worden gebracht. Er is één verordening voor apparaten en een andere voor medicijnen, maar ze zijn in wezen hetzelfde (21 CFR §§ 201.128 , 801.4 ). Ter referentie: de huidige regeling (hulmiddelen versie) luidt als volgt:

De woorden bedoeld gebruik of woorden van vergelijkbare betekenis. . . verwijzen naar de objectieve bedoeling van de personen die wettelijk verantwoordelijk zijn voor de etikettering van hulpmiddelen. De bedoeling wordt bepaald door de uitdrukkingen van dergelijke personen of kan worden aangetoond door de omstandigheden rond de distributie van het product. Deze objectieve bedoeling kan bijvoorbeeld worden aangetoond door claims in etikettering, reclamemateriaal of mondelinge of schriftelijke verklaringen van dergelijke personen of hun vertegenwoordigers. Uit de omstandigheden kan blijken dat het product, met medeweten van dergelijke personen of hun vertegenwoordigers, wordt aangeboden en gebruikt voor een doel waarvoor het niet is geëtiketteerd of waarvoor geen reclame wordt gemaakt. Het beoogde gebruik van een product kan veranderen nadat het door de fabrikant in de interstatelijke handel is geïntroduceerd. Als bijvoorbeeld een inpakker, distributeur, of verkoper een product voor een ander gebruik dan degene die zijn bedoeld door de persoon van wie hij de hulpmiddelen heeft ontvangen wil gebruiken, dan moet een dergelijke verpakker, distributeur of verkoper zorgen voor een adequate etikettering in overeenstemming met het nieuwe beoogde gebruik. Maar als een fabrikant weet of kennis heeft van feiten die hem zouden doen opmerken dat een hulpmiddel dat door hem in de interstatelijke handel is geïntroduceerd, moet worden gebruikt voor andere aandoeningen, doeleinden of gebruik dan waarvoor hij het aanbiedt, is hij verplicht om te zorgen voor een adequate etikettering voor een dergelijke hulpmiddel die overeenkomt met de andere toepassingen waarvoor het product bestemd is.

Voorgestelde wijziging

In het oorspronkelijke voorstel van de FDA in 2015zou de laatste zin van de verordening volledig worden geschrapt. De te schrappen zin is namelijk problematisch. Deze ‘kennis’-voorziening hangt al jaren als het zwaard van Damocles boven de hoofden van fabrikanten die enige kennis hebben van off ‑ label gebruik van hun producten. De mogelijkheid was altijd aanwezig dat de FDA dergelijke kennis kon toepassen om een nieuw beoogd gebruik te creëren. Als dat het geval is, kan een fabrikant in de problemen komen omdat hij geen adequate aanwijzingen geeft voor dit toegeschreven beoogde gebruik. De FDA zou het beoogde gebruik ook als een niet-goedgekeurd gebruik kunnen beschouwen dat buiten de reikwijdte van de bestaande goedkeuring valt, Hierdoor kan de fabrikant strafrechtelijk en civielrechtelijk aansprakelijk worden gesteld voor schade als gevolg van off-label gebruik. De fabrikant krijgt dus de verplichting en last van het ontwikkelen van een nieuwe marketingtoepassing om het toegeschreven gebruik op het etiket aan te brengen.

Maar de door de FDA voorgestelde wijziging heeft daarnaast twee inhoudelijke aanvullingen op de beoogde gebruiksregelgeving.

Toevoeging # 1

In de tweede zin voegt de FDA toe dat objectieve bedoeling kan worden afgeleid uit “het ontwerp of de samenstelling” van het product. De zin luidt momenteel: “De bedoeling wordt bepaald door de uitdrukkingen van dergelijke personen of kan worden aangetoond door de omstandigheden rond de distributie van het product.” De herziene zin zou de cursief weergegeven zin bevatten: “De bedoeling wordt bepaald door de uitdrukkingen van dergelijke personen, het ontwerp of de samenstelling van het product, of kan worden aangetoond door de omstandigheden rond de verspreiding van het artikel.”

Deze wijziging wijkt aanzienlijk af van de historische focus van de beoogde gebruiksregeling op communicatie . De regeling heeft nooit eerder uitdrukkelijk bepaald dat de fysieke eigenschappen van een product ten grondslag kunnen liggen aan een beoogde gebruiksbepaling. Veelbetekenend is dat de nieuwe taal niet zegt dat het ontwerp of de compositie uitsluitend het beoogde gebruik bepaalt. Er staat evenmin in dat het ontwerp of de compositie de etikettering of reclame van een product overruled bij het bepalen van het beoogde gebruik. Als de verordening op die manier zou worden toegepast, zou dit mogelijk in strijd zijn met de Amerikaanse wet. In sectie 513 (i) (1) (E) van de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FDCA) is de FDA bijvoorbeeld verplicht om de bepaling van het beoogde gebruik bij beoordeling vóór het in de handel brengen te beperken tot de door de fabrikant ingediende etikettering. Als de FDA op basis van het ontwerp van een hulpmiddel van mening is dat een off-label gebruik mogelijk is en schade kan veroorzaken, kan het bepaalde waarschuwingen op het etiket vereisen. Het agentschap mag niet eisen dat de fabrikant toestemming of goedkeuring aanvraagt voor het off-label gebruik. Dus, ook al is het product door zijn samenstelling geschikt voor een off-label toepassing, dan nog mag de fabrikant ervoor zieken dit niet in het beoogde gebruik op te nemen. Overwegingen om dit niet te doen liggen veelal op economisch vlak: de kosten voor het verzamelen van klinisch bewijs dat het product voldoet aan de veiligheid en prestatie-eisen wegen niet op tegen de baten.

Overigens zouden de fysieke eigenschappen wel heel direct en uitsluitend gerelateerd moeten kunnen worden aan het off-label gebruik. Ze mogen geen betekenis hebben voor het beoogde gebruik, dat wil zeggen, door de keuze voor de samenstelling van het product wordt uitsluitend bepaald door het mogelijk maken van een off-label gebruik en heeft een ongunstige effect op de veiligheid en prestatie binnen het beoogde gebruik. Een directe relatie zou bijvoorbeeld kunnen worden aangetoond door een ontwerpwijziging aangebracht nadat het product in de handel is gebracht zonder dat deze kan worden verklaard vanuit de verbetering van de veiligheid en prestatie binnen het beoogde gebruik, maar die wel een off-label gebruik mogelijk maakt die eerder niet mogelijk was. Maar zo specifiek is de voorgestelde tekst niet.

Toevoeging # 2

De FDA stelt ook voor om een voorbehoud toe te voegen. De verordening stelt momenteel: “Het [objectieve bedoeling] kan door de omstandigheden worden aangetoond dat het product, met medeweten van dergelijke personen of hun vertegenwoordigers, wordt aangeboden en gebruikt voor een doel waarvoor het niet is geëtiketteerd of geadverteerd.” Het amendement zou toevoegen: “op voorwaarde dat een bedrijf niet zal worden aangerekend op het beogen van een niet-goedgekeurd nieuw gebruik voor een goedgekeurd of toegelaten hulpmiddel uitsluitend gebaseerd de kennis die een bedrijf heeft van dat een hulpmiddel door zorgverleners werd voorgeschreven of toegepast voor dergelijk gebruik.”

Door de FDA voorgestelde voorbehoud wordt beperkt door het woord “uitsluitend”. Dit woord impliceert dat kennis van off-label gebruik een element zou kunnen zijn bij het bepalen van het beoogde gebruik. Die implicatie ondermijnt deels de voorgestelde schrapping van de “kennis” zin en brengt deze schijnbaar weer terug in het spel, inclusief alle juridische haken en ogen die hieraan verbonden zijn.

Samenvatting

De pogingen van de FDA om de interpretatie van het beoogde gebruik te verduidelijken zijn nog niet volledig geslaagd. Het is en blijft een lastig spanningsveld tussen fabrikanten van medische hulpmiddelen en geneesmiddelen enerzijds en regelgevers die de samenleving willen beschermen tegen het gebruik van deze producten, waarvoor onvoldoende bewijs van veiligheid en prestatie beschikbaar is. Het is te eenvoudig om te zeggen dat regelgevers zich uitsluitend mag baseren op de claims van de fabrikant en de gebruikers aan wie het product wordt verstrekt. Wanneer er sprake is van bekend of voorzienbaar off-label gebruik, moet de fabrikant dit in de beoordeling van de veiligheid en prestatie van het product meenemen. Echter, de regelgever mag hierbij niet eisen dat de fabrikant het nieuwe gebruik opneemt in het beoogde gebruik. Wel mogen regelgevers eisen dat de fabrikant dit gebruik nadrukkelijk uitsluit of zelfs afwijst. Als dit gebruik ook risico’s oplevert voor de patiënt, moet deze risico’s worden voorkomen door het product, indien mogelijk, ongeschikt te maken voor dit gebruik, of moeten de risico’s op zijn minst worden benoemd in de labeling..