Skip to content

EMA herziet First in Human Trial Guidance

30 november 2016

gcp

Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft opvolging gegeven aan haar plan om de richtlijn voor de First in Human klinische proeven te herzien naar aanleiding van het dodelijk ongeval in een Franse studie eerder dit jaar. De herziene richtlijn werd vorige week goedgekeurd door EMA’s Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), en heeft tot doel de veiligheid te verbeteren voor de patiënten die vrijwillig deelnemen aan klinische proeven in een vroeg stadium van het geneesmiddelenonderzoek. De concept richtlijn is gepubliceerd voor commentaar. De consultatieperiode loopt tot einde februari.

De aanpassing volgt uit een incident in januari, waarbij, na het nemen van het experimentele geneesmiddel BIA 10-2474, één patiënt overleed en vijf anderen werden opgenomen in het ziekenhuis. Twee patiënten liepen blijvend hersenschade op. Het geneesmiddel werd door fabrikant Bial ontwikkeld, het onderzoek werd uitgevoerd door contract research organisatie Biotrial. Het incident leidde tot een onderzoek door de Franse autoriteiten, die beweerden dat het de twee bedrijven ontbrak aan “gezond verstand” omdat ze de medicatietoediening niet snel genoeg beëindigde toen duidelijk werd dat er dingen mis gingen. Het resulteerde uiteindelijk ook in een doodslag case door de Franse aanklagers.

De bedrijven ontkennen enig vergrijp en geven aan te hebben gehandeld in overeenstemming met de huidige regels voor Fist-in-Man studies, terwijl de Franse toezichthouder (ANSM) zich moest verdedigen tegen beschuldigingen dat zij informatie met betrekking tot het incident zou achterhouden. De casus was voor de EMA en de Europese Commissie reden om de richtlijn uit 2007 onder de loep te nemen. Eerder dit jaar werd al geconcludeerd dat de richtlijn niet meer geschikt is voor zijn doel, gezien de toenemende complexiteit van de protocollen voor vroege studies. In het bijzonder is er een tendens naar het direct starten met een proefopzet met meervoudig oplopende doseringen. De richtlijn uit 2007 gaat nog uit van een onderzoeksopzet waarbij wordt begonnen met een enkelvoudige oplopende dosering, die in een volgend protocol wordt gevolgd door een onderzoek met meervoudige oplopende doseringen. Sponsors bundelen het liefst meerdere analyses in één protocol, bijvoorbeeld door het opnemen van verschillende leeftijdsgroepen en het opnemen van een onderzoek naar voedsel interacties. Dergelijke geïntegreerde protocollen verhogen het risico voor de vrijwilligers.

Het document geeft richtlijnen met betrekking tot klinische en niet-klinische aspecten. Het gedeelte van de richtlijn inzake klinische aspecten omvat richtlijnen met betrekking tot de criteria op basis waarvan een studie moet worden gestopt en de eis voor een accumulerende review van nieuwe gegevens met een focus op informatie over veiligheid voor de proefpersonen. Het document bespreekt ook de beoordeling van bijwerkingen, met inbegrip van regels voor het besluit om door te gaan naar een volgend doseringsniveau. Het stelt ook dat Sponsors “ondubbelzinnige regels” moeten opstellen die ertoe leiden dat doseren onmiddellijk wordt beëindigd als bijwerkingen worden waargenomen. Het gedeelte van de richtlijn met betrekking tot niet-klinische aspecten omvat een betere integratie van de farmacokinetische en farmacodynamische gegevens en de toxicologische onderzoeken in de algemene risicobeoordeling. De rol van niet-klinische gegevens bij de bepaling van de beoogde therapeutische dosis, de startdosering, de maximale dosis, de dosisverhogingen en de intervallen worden ook beschouwd.

De opzet van het Bial protocol heeft bijgedragen aan de problemen. Een voorbeeld hiervan is een verklaring dat de studie moet worden gestopt als 4 van de deelnemers aan een enkel cohort ernstige bijwerkingen ontwikkelen. Dat is opmerkelijk en verontrustend gezien het feit dat er slechts 8 proefpersonen in een cohort deelnemen, waarvan twee op placebo. Uit een publicatie van de neurologische kliniek in Rennes, waar de proefpersonen werden opgenomen, blijkt dat de onderzoekers wisten dat de eerste patiënt cerebellaire-achtige symptomen had. Dat, zo stellen sommige deskundigen, had alarmbellen moeten doen afgaan gezien het werkingsmechanisme van het experimentele geneesmiddel en had moeten leiden tot het stopzetten van de studie voordat de overige patiënten hun opvolgende dosis toegediend kregen. Ook al betrof het hier nog slechts één enkele proefpersoon.

Er zijn duizenden soortgelijke studies uitgevoerd zonder ernstige problemen. Over het algemeen lijkt preklinisch onderzoek ons te behoeden voor ernstige toekomstige toxiciteit. Maar resultaten uit het verleden bieden geen garantie voor de toekomst. Dat moet de herziening van de richtlijn bieden. Van haar kant heeft de Franse autoriteit inmiddels al voorlopige maatregelen getroffen om een herhaling van dit soort incidenten te voorkomen, waaronder de eis dat ziekenhuisopname van elke vrijwilliger in een First-in-Men studie moet resulteren in een uitstel van dosering. De Franse inspectie zal herinspecties uitvoeren van alle klinische centra die dit type onderzoek uitvoeren. De EMA hoopt halverwege 2017 de definitieve richtlijn te kunnen publiceren.

Advertenties
No comments yet

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers liken dit: