Biocompatibiliteit van hulpmiddelen die in contact komen met de intacte huid

Eén van de vele aandachtpunten binnen de MDR is de biocompatibiliteit van de materialen waaruit een medisch hulpmiddel is samengesteld. De wetenschap rondom het vaststellen van de biologische veiligheid (biocompatibiliteit, verdraagzaamheid) van deze materialen is enorm gegroeid. Dit heeft geleid tot nieuwe en herziene normen in de ISO 10993 serie. Voor het vaststellen van de biologische veiligheid zijn de verwachtingen ten aanzien van de technische documentatie ten behoeve van de MDR conformiteitsbeoordeling dan ook aanzienlijk toegenomen, wat tot problemen kan leiden bij legacy-producten waarbij de wetenschappelijke ontwikkelingen niet zijn gevolgd.

De mate waarin de biocompatibiliteit moet worden vastgesteld hangt af van het beoogde gebruik, met name op welke wijze het met het lichaam in contact komt en voor hoe lang. De normen houden hier rekening mee. De meeste medische hulpmiddelen komen in contact de onbeschadigde huid. Het is in dit kader een geweldig orgaan omdat het ons lichaam beschermt tegen allerlei indringers. Maar de huid is niet volledig ondoorlaatbaar. En dus moet nog steeds worden vastgesteld of de materialen waaruit het medisch hulpmiddel is samengesteld en waarmee de huid in contact komt, niet leiden tot ongewenste (huid)reacties of dat deze materialen als toxisch moeten worden beschouwd.

Nu komen we in ons dagelijks leven voortdurend via de huid in contact met allerlei materialen die zijn verwerkt in een veelheid aan producten: kleding, meubilair, apparatuur, speelgoed, vloeistoffen, enzovoort. Maar voor dergelijke producten geldt geen biocompatibiliteitseis. Voordat nieuwe chemicaliën op de markt mogen worden gebracht wordt de toxiciteit onderzocht om ongewenste schade aan de gezondheid en het milieu te voorkomen. Deze chemicaliën kunnen vervolgens op basis van de gegevens in het veiligheidsinformatieblad worden toegepast voor het samenstellen en fabriceren van gebruiksgoederen. Voorbeelden van medische hulpmiddelen die in contact komen met een intacte huid zijn alle medische apparatuur die met de hand wordt bediend, elektroden, externe prothesen, fixatie- en compressieverbanden, enzovoort. Waarom is dan een biologische evaluatie noodzakelijk voor deze medische hulpmiddelen?

Dat moet de FDA ook hebben gedacht. In oktober 2020 heeft de Amerikaanse FDA een (concept)richtlijn uitgegeven, getiteld: Select Updates for Biocompatibility of Certain Devices in Contact with Intact Skin. Het belangrijkste punt van deze richtsnoeren is dat fabrikanten geen biologische testen hoeven uit te voeren, mits aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan. Dit is een goed moment om te kijken naar die richtlijn, de beperkende voorwaarden, de wetenschap erachter en hoe fabrikanten er het beste gebruik van kunnen maken.

De FDA heeft het biocompatibiliteitsrisico van een aantal veelgebruikte polymeren en stoffen als laag vastgesteld op basis van een geschiedenis van veilig gebruik in medische hulpmiddelen voor deze materialen. Aangezien deze materialen worden beschouwd als een laag risico op biocompatibiliteit wanneer ze in contact komen met een intacte huid, kan het veiligheidsinformatieblad worden gebruikt voor de conformiteitsbeoordeling in plaats van het uitvoeren van biocompatibiliteitstests. Deze aanpak komt overeen met de principes van de 3V’s – om het gebruik van in vivo testen te verminderen, te verfijnen en te vervangen wanneer haalbaar, zoals beschreven in ISO 10993-2: 2006. De genoemde polymeren en stoffen zijn:

Synthetische polymeren:

• Acrylonitril butadieen styreen (ABS);
• Uitgeharde epoxylijmen;
• fluorpolymeren, waaronder polytetrafluorethyleen (PTFE), geëxpandeerd polytetrafluorethyleen (ePTFE), polyvinylideenfluoride (PVDF) en gefluoreerd ethyleenpropyleen (FEP);
• High impact polystyreen (HIPS);
• Polyamiden, met inbegrip van nylon;
• Polybutyleentereftalaat (PBT);
• Polycarbonaat (PC);
• Polyetheretherketon (PEEK);
• Polyether imide (PEI);
• Polyethyleen, waaronder polyethyleen met lage dichtheid (LDPE) en polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE);
• Polyethyleentereftalaat (PET);
• Polymethylmethacrylaat (PMMA);
• Polyoxymethyleen (POM);
• Polyfenolenulfon (PPSU);
• Polypropyleen (PP);
• Polyurethaan (PU); of
• Siliconen (elastomeren)

Stoffen:

• Polyurethaan stoffen, waaronder Lycra;
• Katoenen stoffen;
• Polyamidestoffen, waaronder nylon; of
• Zijden stoffen

De richtlijn is alleen van toepassing op hulpmiddelen die, ongeacht de contactduur, in contact komen met een intacte huid. Hulpmiddelen voor indirect huidcontact zijn uitgesloten van deze richtlijn. In deze hulpmiddelen wordt indirect contact gemedieerd door een vloeibaar medium dat uitloogbare stoffen van het hulpmiddel naar de intacte huid transporteert.

Er is een lijst met zes uitsluitingen:

• Materialen die niet in de bovenstaande lijst worden vermeld, inclusief nieuwe materialen en bulkmetalen;
• Hulpmiddelen die zijn opgeslagen in of die vloeistoffen of crèmes bevatten;
• Hulpmiddelen vervaardigd uit in-situ polymeriserende materialen, absorbeerbare materialen of hydrogels;
• Hulpmiddelen die in contact komen met een geschonden of aangetaste huid;
• Herverwerkte hulpmiddelen voor eenmalig gebruik; en
• Lijmen om een hulpmiddel rechtstreeks op de huid te bevestigen.

Materiaalwetenschappers zullen onmiddellijk opmerken dat genoemde “synthetische polymeren” macromoleculen zijn die een relatief lage chemische reactiviteit hebben in vergelijking met hun grootte. Vandaar dat ze vaak biologisch “inert” zijn. Ze worden echter zeer zelden in hun pure vorm gebruikt en commerciële harsen bevatten altijd enkele toevoegingen, zoals antioxidanten, UV-stabilisatoren, en andere functionele additieven. Dergelijke additieven kunnen een groter potentieel voor (biologische) reactiviteit hebben dan het basispolymeer, maar ze zijn aanwezig in lage concentraties en worden meestal geselecteerd op hun stabiliteit en compatibiliteit met het polymeer. Hierdoor is er een relatief laag risico dat dergelijke additieven uit het eindproduct migreren. Dit zorgt ervoor dat de FDA zich enigszins comfortabel voelt over het gebruik ervan onder iets minder strenge omstandigheden. Het risico van kleuren of verven van de polymeren en stoffen wordt niet meegenomen in de richtlijn. De mate waarin de kleurstoffen chemisch beschikbaar zijn moet in de technische documentatie worden beschreven. Het kleuren van plastic componenten gebeurt over het algemeen door de kleurstof met het materiaal te vermengen voor de omzetting in het gegoten of geëxtrudeerde product. Als de kleurstoffen (gelijkmatig) over het materiaalvolume zijn verdeeld, is de beschikbaarheid aan/aan de oppervlakte relatief laag. In het ruwe materiaal verwerkte kleurstoffen hebben dus een relatief laag biologisch risico, maar deeltjes kunnen migreren en moleculen kunnen worden uitgeloogd. Deze fenomenen moeten door de fabrikant worden beoordeeld in de risicoanalyse.

Een opmerkelijk polymeer dat ontbreekt in de lijst is Polyvinylchloride (PVC). Er kunnen meer dan één reden hiervoor zijn, maar twee redenen komen onmiddellijk in je op:

• het vinylchloridemonomeer is giftig bij relatief lage doses en
• het polymeer is vaak sterk geplastificeerd (tot 60% weekmaker), dat de neiging heeft om naar buiten te migreren. Weekmakers behoren tot de zeer zorgwekkende stoffen (stoffen die carcinogeen (kankerverwekkend), mutageen (genotype-veranderend), reprotoxisch (van invloed op normale voortplanting) of hormoon-ontregelend zijn.

De stoffenlijst bevat eveneens geen polyester, een veel voorkomend kledingvezel. PET, het basispolymeer waaruit bijna alle polyestervezels zijn gemaakt, is echter wel opgenomen in de polymeerlijst. Polyestervezel is door zijn fabricageproces qua samenstelling niet altijd goed beheerst. Het toenemende gebruik van gerecyclede grondstoffen in de textielvezelindustrie draagt ook bij aan de onzekerheid over de samenstelling. Omdat polyestervezel zeer gemakkelijk te verven is, zijn er ook zeer veel kleurstoffen, inclusief toxische, beschikbaar. Daarom is het redelijk dat polyesters niet als stof zijn inbegrepen.

Volgens ISO 10993-1, tabel A.1 hebben alle huidcontacthulpmiddelen dezelfde “eindpunten voor biologische evaluatie” (schade), namelijk: cytotoxiciteit, sensibilisatie en irritatie. Het is interessant om op te merken dat de testmethoden voor elk van de genoemde schades (zie respectievelijk ISO 10993-5, -10 en -23) een methode bevatten voor direct contact tussen het testartikel en het testsysteem. Niettemin is het veel gebruikelijker om testmethoden toe te passen die extracten (polair en apolair) van het testartikel gebruiken. Extractie van het testartikel verhoogt de gevoeligheid van het testsysteem door de beschikbaarheid van de uitgeloogde stoffen te vergroten. Extractie is echter geen goede weergave van de klinische realiteit van direct contact met de intacte huid. In klinische toepassingen is er over het algemeen geen vloeibare fase aanwezig waarna stoffen uit het hulpmiddel kunnen lekken. In sommige gevallen kan zweet aanwezig zijn, maar dit is grotendeels polair (dus niet-polaire extracten zijn niet relevant) en zou niet erg vaak voorkomen.

Onderzoek naar de biocompatibiliteit moet worden gepland en uitgevoerd op basis van een risicoanalyse van de biologische veiligheid van toegepaste materialen. Het niet uitvoeren van biologische veiligheidstesten moet hierin worden verantwoord, door minimaal de volgende informatie hierin op te nemen:

• Een lijst van materialen die worden gebruikt om het apparaat te vervaardigen met direct of indirect huidcontact;
• Een verklaring (bijv. literatuuronderzoek en analyse van incidentmeldingen bij overheden (vigilantie-databases)) waarin wordt bevestigd dat de vermelde materialen een gedocumenteerde geschiedenis hebben van veilig gebruik in op de markt gebrachte medische hulpmiddelen in contact met een intacte huid;
• Een verklaring waarin wordt bevestigd dat geen van de hierboven vermelde uitsluitingen van toepassing zijn;
• Ongunstige biologische reacties van hulpmiddelen zoals irritatie- of sensibilisatiereacties die in de loop van een klinisch onderzoek en gebruik zijn gevonden, indien van toepassing;
• Een verklaring waaruit blijkt dat de fabrikant in de technische documentatie heeft beschreven hoe biocompatibiliteitsrisico’s voor het hulpmiddel zijn beheerst waarmee kan worden gemotiveerd dat biologische veiligheidstesten en een gedetailleerde verantwoording van het vervaardigingsproces niet nodig zijn; en
• Voorzorgsmaatregelen in de gebruikshandleidingen voor verzorgers om patiënten te beoordelen op bijwerkingen zoals irritatie en sensibilisatie voor het medische hulpmiddel.
• Een passend plan post-market surveillance om mogelijke problemen met betrekking tot biologische veiligheid vroegtijdig te identificeren. Op basis van de categorisering van de apparaten zouden klachten met betrekking tot irritatie en sensibilisatie (d.w.z. erytheem, oedeem, irritatie, sensibilisatie, allergie, immuunrespons) het meest relevant zijn voor monitoring.
• Daarnaast moeten kwaliteitsborgingscontroles ervoor zorgen dat wijzigingen in materiaalleveranciers, materialen, productieprocessen, ontvangstcontrolespecificaties en specificaties van eindproducten geen invloed hebben op de biocompatibiliteit van het eindproduct.

Extra voorzorgen moeten worden genomen voor hulpmiddelen voor geïndiceerd gebruik bij pasgeborenen of zwangere vrouwen of gebruik in combinatieproducten (biologisch of geneesmiddel). Daarnaast moeten fabrikanten zich goed bewust zijn van, en daarom zeer voorzichtig zijn met, de aanzienlijke complexiteit van afwerkingsprocessen die deeltjes of residuen kunnen achterlaten. Een grondig inzicht in het productie- en afwerkingsproces wordt ten zeerste aanbevolen.

Over het algemeen is de FDA richtlijn een zeer nuttig document voor het verantwoorden van de noodzaak voor biologische veiligheidstesten. Ook al is het nog slechts een richtlijn in conceptfase en heeft deze alleen betrekking op de beoordeling van de technische documentatie door de FDA, vormen de wetenschappelijke uitgangspunten een goede basis voor de risicobeoordeling met betrekking tot de biologische veiligheid.